肌肽抗衰老机制的研究进展

钱雯，骆丹，周炳荣

作者单位：21

0029，南京医科大学第一附属医院

皮肤科

衰老的特征

衰老是生物随着时间推移，导致细胞功能逐渐退化自发的持续过程，是机体内所有细胞、组织、器官和整体普遍存在的现象。皮肤作为机体最外在的器官，首先反应出机体的衰老，所以越来越得到关注。皮肤老化是多种原因共同作用的结果，尽管现阶段对其产生机制知之甚少，但尚有一部分机制已经被证实，如DNA损伤修复、线粒体机制、细胞凋亡、细胞自噬及氧化损伤等均在皮肤老化过程中起到重要作用。目前发现肿瘤的发生也与衰老息息相关，大量研究证实，许多药物抗肿瘤的同时兼有抗衰老作用。

肌肽的生化作用及生理特征

肌肽在1900年由俄罗斯化学家Gulewitch和Amiradzibi在牛肉提取物中发现，它是由β-丙氨酸和L-组氨酸组成的一种二肽。肌肽主要在骨骼肌、心肌及某些特定的大脑区域由肌肽合成酶合成，通过肌肽酶降解为β-丙氨酸及L-组氨酸。其最常见的变异体为甲基化类似物如鹅肌肽、蛇肌肽。肌肽、鹅肌肽、蛇肌肽统称为组氨酸二肽。决定肌肽在肌肉中含量的因素主要有纤维类型、性别、年龄、运动量以及食物等。肌肽的作用广泛，有抗氧化、金属离子螯合、酸碱缓冲、抗衰老等作用。在动物实验研究中发现，肌肽对许多老年相关性的疾病均能起作用，如促进伤口愈合，对阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中以及糖尿病肾病均有益等。

肌肽抗衰老机制

1.抗自由基损伤：

自由基学说已经是现在所公认的有关皮肤衰老的机制。氧参与生物体呼吸链过程，但同时也是产生氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS）的来源。随着年龄的增长及抗氧化酶活性的减退，氧自由基产生增多而清除作用减弱，导致皮肤中ROS过多的积聚，使细胞膜、蛋白质及核酸受到损伤。ROS能够激活体内的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）通路而最终破坏皮肤结构，MAPK通路包括4条途经分别是细胞外信号调控蛋白激酶（extracellularsignal-regulatedproteinkinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）、细胞外信号调控蛋白激酶5（extracellularsignal-regulatedproteinkinase5，ERK5）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinase，p38MAPK）。其中JNK可以激活活化蛋白-1（AP-1），进而刺激基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）产生。MMPs是一组锌依赖内肽酶，在许多生理和病理过程包括皮肤老化中扮演着复杂的角色。MMP-1可以降解真皮组织中完整的胶原蛋白及弹性蛋白，同时MAPK通路的激活可以抑制前胶原DNA的产生，最终导致真皮结构的破坏，形成皮肤的老化。

2.抑制端粒缩短：

端粒是染色体末端重复的DNA序列。端粒的长度与细胞分裂次数成正比，在出生时端粒长度最长，随着年龄的增长便会逐渐缩短。正常人体细胞有一定的分裂次数限制，所以端粒的缩短被认为与机体的衰老相关。而端粒酶能够使端粒延长。Shao等发现成纤维细胞在含20mmol/L肌肽的培养液中生长可以减慢端粒的缩短并且可以延长细胞寿命，当细胞处于增殖抑制状态时，肌肽的存在可以减少端粒碎片的积累，故而认为减少端粒缩短及端粒DNA损伤是肌肽能够延长寿命的机制之一。

3.抗糖基化作用：

蛋白质糖基化是蛋白质翻译后修饰的重要过程之一。含醛基的糖和蛋白质的氨基残基在无酶条件下发生连接首先形成席夫碱（Schiffbase），再经过一段时间的重新排列后形成较为稳定的早期糖基化产物即酮氨类化合物（amadori产物），amadori产物再经过脱水重排后形成高活性的羰基化合物如丙二醛（malondialdehyde，MG）等，再与蛋白质的游离氨基反应通过环化作用、氧化作用及脱水形成更为稳定的高级糖基化终产物（advancedglycosylationendproducts，AGEs）。这一过程称为美拉德（Maillard）反应。随着年龄增长，AGEs也在积累，对组织器官造成损伤。真皮组织主要由成纤维细胞产生的胶原纤维、弹性纤维及细胞外基质构成。弹性蛋白及胶原蛋白参与非酶糖基化反应生成AGEs，形成胶原蛋白及弹性蛋白的交联产物，氧化胶原刚开始能够被胶原酶所降解，随着胶原的交联逐渐加重，胶原蛋白的溶解性下降，难溶解的胶原蛋白的堆积，导致组织的通透性下降，造成细胞间营养及代谢产物的交换障碍，最终导致皮肤弹性下降及皱纹的产生。肌肽可以与体内的活性物质反应，保护蛋白质不被糖基化，同时肌肽可以与已经发生糖基化的蛋白质产物作用，阻止糖基化蛋白质的进一步交联。

4.使衰老的细胞恢复活力：

早在1994年，McFarland和Holliday在实验中观察到肌肽对成纤维细胞的生长、形态以及寿命的作用。他们发现高浓度的肌肽（20～50mmol/L）可以延缓衰老，并且可以使已经衰老的成纤维细胞恢复活力。在肌肽存在的情况下，分裂次数已经达到接近Hayflick分界线的成纤维细胞可以呈现出一种不衰老的形态，而将这些细胞转移到不含肌肽的培养液中时，它们很快又恢复衰老形态

5.抗肿瘤作用：

肿瘤与衰老的发生密不可分，随着年龄的增长，肿瘤的发生率也显著提高，这可能与DNA的损伤修复功能随着年龄的增长逐渐减退有关。同时癌基因可以诱导细胞的衰老。科学家们发现即使在有氧存在的情况下，肿瘤细胞仍旧会优先利用葡萄糖进行有氧糖酵解产生乳酸，以产生ATP，这一现象被称为Warburg效应。所以可以推断抑制肿瘤细胞糖酵解活动可以抑制肿瘤的增生。Ding等通过测量人肝癌细胞的存活率发现，肌肽可以显著抑制肿瘤细胞的生长，并且这一现象表现为浓度依赖性。并且由此推断肌肽将来或许可以用于抑制人肿瘤细胞的增殖，达到抗肿瘤的目的。

6.调节细胞自噬及细胞凋亡：

细胞自噬及凋亡与衰老及衰老相关性疾病密切相关。自噬是细胞通过溶酶体对细胞内代谢产物，如异常修饰蛋白，蛋白质聚合物及损坏的细胞器等的自我消化过程。因此，自噬能够控制细胞内蛋白质及细胞器的质量以维持细胞内环境的稳定。在许多衰老的模型中可以观察到自噬行为的减少，而通过药理和遗传方法上调自噬活动可以缓解与年龄相关的疾病的发生，但是另一方面，过度的自噬反而会加速衰老。

7.其他：

肌肽是雷帕霉素类似物，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路的激活是导致细胞衰老的驱动力，肌肽可以通过抑制mTOR信号通路来加强对细胞周期的阻滞，以抑制由UVA引起的真皮成纤维细胞的衰老表型的出现。综上所述，肌肽的抗衰老机制主要是抗氧化、抑制端粒缩短、抑制线粒体损伤、抗糖基化、抗肿瘤等作用，不仅能够抑制细胞衰老，还能够延缓与衰老相关的一些疾病的发生发展。虽然目前已有一些研究，但是在肌肽抗皮肤老化方面的研究还不是很多。

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20180613

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