编译：戴毓欣

博士，北京协和医院妇产科

复发性外阴阴道念珠菌病（

RecurrentVulvovaginalCandidiasis,RVVC

）是指既往

个月内

VVC

次以上。也有定义采用发作

次为标准，但标准均为人为制定，无循证医学证据。

VVC

治疗药物是非处方药，关于

RVVC

的发病率很难得到确切的流行病学调查数据。近期有学者通过基于人群的互联网问卷调查，统计

RVVC

患病率大约在

6-9%

DavidDenning

等报告显示全球每年大概有

138,000,000

RVVC

患者，而终身患病人数为

492,000,000

病原学

全球范围超过

90%

VVC

发病源自白色念珠菌

RVVC

的致病原也是同样。目前

85%-90%RVVC

患者的致病原为唑类药物敏感的白色念珠菌。

在非白色念珠菌的致病原中，最常见的为光滑念珠菌

，其发病高危因素包括

型糖尿病、绝经状态、老年女性，以及最新应用的促进尿糖排泄治疗糖尿病的药物。与成人念珠菌病及念珠菌血症不同的是，唑类药物的应用不增加光滑念珠菌复发性阴道炎的发生。鉴于非白色念珠菌的念珠菌致病力较弱，

若有症状女性患者中的阴道病原学检查仅培养出光滑念珠菌或其他非白色念珠菌，则不一定说明其为致病菌

，需要在应用抗真菌药物前，排除其他导致相似症状的原因。

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的发病机制

念珠菌芽生孢子从下消化道迁徙至相邻的会阴及阴道，和阴道乳酸菌的来源和迁徙途径相同。念珠菌与阴道上皮细胞粘附后仅少数可以种植。虽然念珠菌种植抵抗的具体机制不清，绝经后雌激素下降进一步降低种植数，若绝经后应用雌激素则有可能增加种植。健康女性无

RVVC

高危因素的人，念珠菌可以和阴道微生物共存，从而无症状性种植可存在数月甚至数年。阴道的自身防御机制能够有效的降低念珠菌种植数量，减少粘膜免疫炎性反应。一旦这种共存状态被打破，例如念珠菌数量突增，或阴道的防御机制受损，则发生急性症状性念珠菌阴道炎。

念珠菌种植数量增加仅是

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发病的初始步骤，真正发病还有遗传、生物学及行为学因素的参与

人体的天然免疫系统是抵抗外阴阴道念珠菌感染的第一道防线。天然免疫细胞的模式识别受体可识别酵母菌表面的分子结构，并触发表皮细胞细胞内信号通路，刺激介质分子的产生，如促炎性因子或防御素。

Toll

样受体（

TRLs

型凝集素受体能够识别真菌细胞壁上大部分成分。宿主相关基因的单核苷酸多态性也与念珠菌感染有关联。近年来研究结果显示干扰素γ、白介素

-22

、白介素

-17

和白介素

-22

对小鼠阴道粘膜抵抗念珠菌起到重要作用，因此推测在人类中亦有同样的机理。

由于原发性或特发性

RVVC

找不到明确的致病诱因，

遗传因素可能在其中起到了重要的作用

。即使有特定诱发因素的急性

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发作，也必定本身具有遗传易感性。最早对于

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遗传背景的研究来源于家系的疾病发作和血型检测。更有力的证据则来源于对合并慢性皮肤粘膜念珠菌病病人的研究。遗传学研究显示数个基因可能与

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发病相关，例如

dectin

。虽然后续的对照研究尚未证实这些基因在健康女性和特发性

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患者之间的表达差异。而唯一研究发现的基因多态性改变是上皮细胞膜

Toll

样受体

TLR2

）中组氨酸和脯氨酸的互换。但目前关于遗传改变在

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发病机制中如何作用仍未清楚。

目前的假说更多关注阴道上皮细胞念珠菌结合受体的功能及阴道粘膜免疫炎性反应

。假说认为正常的粘膜促炎性细胞因子分泌主要依赖于细胞内炎性复合体的调节，若是分泌增多则导致炎性反应增强，从而产生外阴阴道的不适症状。动物实验研究显示炎性复合体和白介素

IL-7

）的激活对于阴道粘膜白色念珠菌是种植还是侵袭至关重要。更新的研究显示白介素

IL-22

）在平衡阴道局部环境对念珠菌的清除或耐受起到重要作用，进而影响

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的易感性。遗传学研究有助于进一步了解阴道粘膜正常的防御机制。另一个可能相关的多态性基因为甘露糖结合凝集素（

MBL

它与念珠菌结合，激活调节机制，进而减少念珠菌种植。有学者发现

MBL

TRL

的遗传多态性改变可能影响阴道自主防御功能，但仍需进一步研究证实。

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的发病机制

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的临床表现

主要症状为外阴阴道瘙痒、刺激、疼痛，并伴有性交疼痛和阴道异常分泌物。最典型的表现包括外阴红斑、水肿、抓痕及皲裂

，另外还包括会阴和阴道红肿。

不伴有异味的白色豆渣样分泌物是

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的特征性表现，但缺乏特异性

。因此

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的诊断不能仅依靠临床表现。而

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的诊断还涉及发作的频率，病程时长，以及对生活质量的长期影响，例如抑郁和焦虑

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的诊断

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发病时阴道

值一般无明显变化，因此若

值明显升高则基本可除外

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感染可能。

传统的检查方法包括用生理盐水或

10%

氢氧化钾制片

，镜检分泌物，阳性发现可快速明确诊断，但敏感性较低，仅为

40-70%

。若镜检阴性，但临床上高度怀疑

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，则需要进一步行阴道分泌物培养。目前临床上还没有其他新的能够快速便捷用于诊断的方法。

DNA

同源探针和

PCR

检测诊断

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PCR

法还可进一步分辨特定菌属，虽然敏感性和特异性都很高，但结果均需数天，

临床应用上缺少明显的优势，且价格更加昂贵

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的治疗

RVVC

的治疗

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的药物治疗一般能够迅速缓解症状，但却很难保证彻底治愈。如前所述，

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反复复发存在遗传易感性进而促使唑类敏感的白色念珠菌反复种植，若存在其他诱发因素则由携带共存的状态转换为局部炎性反应激活的状态。鉴于目前我们尚无有效减少局部炎性反应的方法，仅能采用长期抗真菌药物治疗方案控制阴道真菌数量。

因此，一旦

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诊断明确，并且有唑类敏感念珠菌感染（非光滑念珠菌或克柔念珠菌）的微生物学证据，

首要步骤就是去除诱发因素

，例如最常见的就是抗生素的应用，或是减少糖分摄取和暂停口服避孕药。

HIV

和糖尿病的筛查并非常规，仅当患者同时合并其他

HIV

或糖尿病高危因素时进行检查。

若考虑

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发作与抗生素应用相关

，可在抗生素治疗期间预防性加用抗真菌药物。最方便的用药方案就是

抗生素应用期间每

3-4

天口服大扶康（氟康唑）

150mg

大多数患者为

特发性

RVVC

，无明确诱因，则可

小时口服大扶康

150mg

，共三次，然后每周口服大扶康

150mg

维持至少

。此方案临床应用疗效显著，安全性高，依从性好。在药物维持阶段，阴道炎极少复发（

<5%

），且阴道分泌物培养常为阴性。一旦停药，即使无诱发因素，也约有

50%

的患者在

3-4

个月内复发，并伴有培养阳性结果。鉴于再次阳性培养结果仍是与初次发作的均为唑类敏感的同属念珠菌，推荐

再次复发的治疗方案仍是每

小时口服大扶康

150mg

，共三次，但每周口服大扶康

150mg

维持至少

6-12

个月。

目前尚无

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长期应用大扶康治疗后的治愈率和复发率的确切临床数据，对

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远期的自然病程发展亦无确实可信的研究。

鉴于停用大扶康后，约

50%

患者彻底治愈，不再复发。推测其阴道局部环境对于念珠菌再次种植具有抵抗能力，也由此产生进一步通过疫苗免疫治疗

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的想法。但是由于目前我们对于阴道局部保护性免疫反应具体机制认识不足，尚未确认最有效的抗原来制备疫苗，

相关疫苗的研制仍任重而道远

非白色念珠菌属所致

RVVC

分离培养为唑类耐药的念珠菌属，如最常见的光滑念珠菌或是相对少见的克柔念珠菌，亦或是酵母菌，之前的唑类药物应用方案是不适用的。临床上报道

硼酸洗液每天一次，连用

7-14

天，治愈率可达

60-70%

。对于症状仍未控的患者，则可尝试阴道内应用制霉菌素、氟胞嘧啶和两性霉素

，或是这三种药物联合应用

。但无论哪种治疗方案均是经验性的，尚无循证医学证据支持。且鉴于非白色念珠菌属的致病力较白色念珠菌弱，因此除外长期存在的诱发因素，及明确致病是否为非白色念珠菌属尤为关键。

大扶康耐药的白色念珠菌所致

RVVC

RVVC

大扶康治疗无法在治疗初始控制症状或在药物维持阶段症状复发的患者，排除药物服用依从性问题，则需要考虑唑类耐药的问题。类似的病例，并不多见，也没有大规模的病例报道。韦恩州立大学医学院阴道炎门诊过去

年的统计，共有

例类似的病例。研究显示所有患者都有多次应用大扶康的历史，确切的诊断则依据于药敏结果。

一旦确认对大扶康耐药，需要进行交叉耐药性实验，以筛选可以应用的其他唑类药物。如果酮康唑和伊曲康唑敏感，可直接替换大扶康用于起始和维持阶段的药物治疗

，且安全性和依从性较好，但显然关于疗效的对比性研究是不现实的。

如果存在唑类药物交叉耐药，则剩余可供选择的药物不多，包括阴道用制霉菌素或硼酸洗液，但尚无相关有效性的研究报告。

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治疗中益生菌的应用

非医学文献中，治疗

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时应用益生菌是一种传统方法。其理念基于应用外源性乳酸菌，能够替代阴道原有乳酸菌属其增强阴道上皮细胞免疫防御机制，减少念珠菌等致病微生物的侵袭的作用。也有假说认为

VVC

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的发生就是由于阴道局部起到保护作用的乳酸菌减少所致，虽然仅在细菌性阴道炎中得到证实。因此

VVC

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治疗中益生菌的应用虽缺少科学依据，但在临床上已广泛使用

。目前的问题在于需要好的随机对照研究明确其临床效果，进而规范其是否应该使用及具体使用方案。

RVVC

是临床不可忽视的问题，但我们已知甚少，未来还有诸多有待解决的问题。

文献引自：

SobelJD.Recurrentvulvovaginalcandidiasis.AmJObstetGynecol.2016;214(1):15-21

（戴毓欣）

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