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附翻译文:

产科出血的输血管理

产科出血是全世界孕

/产妇发病和死亡的主要原因之一，但也是治疗最多

的产科疾病。

由于产科出血通常发生在没有危险因素的患者身上，因此产科专业协会几乎一致同意在预防这些紧急情况时建立产科出血治疗方案。治疗方案涉及多个学科，其中输血服务起着至关重要的作用。本文将梳理产科出血的流行病学，可能存在的危险因素，以及这些方案的建议，重点是大量输血方案、实验室检测、自体

血回输

和药物辅助治疗的使用，药物

包括氨甲环酸和凝血因子浓缩物。

流行病学

产科出血的定义：产前、产时或产后过度出血，它是全世界产妇死亡的主要原因之一，占产妇死亡的

％以上。

这些死亡大多发生在发展中国家，

2003

2009

年期间，这些地区报告了

659,000

产妇死亡。虽然发展中国家的产科出血死亡人数最多，但发达国家做

的也不太好

，据报道其产科出血致死率

％以上。在美国，从

2011~2013

年产妇死亡率为

0.17

‰，其中出血占总死亡人数的

11.4

％。不幸的是，

年代早期

CDC

产妇死亡率为

0.1

与之相

，死亡

率有所增加。

重视的是

产科出血被认为是避免产妇死亡可治疗的

之一。

在美国，加利福尼亚州和北卡罗来纳州对孕产妇死亡率进行的国家审查发现，

70-93

％的产妇出血致产妇死亡是可以预防的。

大多数产科出血死亡是由于产后出血（

PPH

）造成的，约占所有产妇的

原发性

PPH

定义：出生后

小时内发生的

PPH

，而继发性

PPH

是分娩后超过

小时出现的过量出血，直至产后

PPH

经常被定义为阴道分娩后出血量超过

500

毫升，剖宫产后出血量超过

1000

毫升，但国家指南显示其定义有明显的变异性。在美国，美国妇产科学院（

ACOG

）创建了

reVITALize

计划，以规范产科的定义。作为该计划的一部分，产后早期出血定义为累积失血≥

1000mL

或伴有出血后

小时内血容量不足体征

症状的失血。

产科出血所致的

发病是一个重要的流行病学考虑因素，特别是在孕产妇死亡人数绝对少于发展中国家的发达国家。由产科出血引起的疾病可包括贫血、器官衰竭和重症监护病房治疗。世界卫生组织（

WHO

）进行的一项多国调查发现，

14.5

％的产后出血患者（

PPH

）经历了母体“近乎丧命”（定义为患危及生命的疾病后存活）。疾病控制中心确定了严重孕

产妇发病（

SMM

）的定义：妇女在分娩后经历

ICU

治疗，或

）红细胞

单位。联合委员会也采用了这一定义，作为其警戒事件政策的一部分。与产妇死亡率趋势一样，美国的

SMM

率一直在上升，从

1998

2011

年输血是最常见的治疗标准。对

SMM

的思考不仅对提高发达国家产科出血流行病学的精确度很重要，对于快速调整基于地方的治疗方案，改善孕

产妇结局也很重要。

SMM

输血标准还强调了产科出血需要快速止血和避免过度输血。

产科出血的病因

分娩后子宫收缩乏力或

子宫无法收缩

导致子宫螺旋动脉过度出血，是导致

PPH

的主要原因。子宫收缩乏力的发病率正以惊人的速度上升，现在是产后输血率增加的主要原因。女性子宫收缩

的输血发生率随着时间的推移而显着增加，其中近

％的患者需要输血。已知的无症状危险因素包括多胎妊娠、巨大胎儿、羊水过多、大子宫

、长期使用催产素和全身麻醉

虽然超过一半的产妇出血患者没有明确的风险因素，但对于那些做过风险分层的女性来说，风险分层可以更好地帮助那些预计患有产科出血风险的患者，做好准备，尤其是

PPH

。除子宫无力外，与

PPH

相关的危险因素很多，包括社会人口统计学、产科、手术和全身或医学因素（表

加州孕

产妇高级保健合作组织（

CMQCC

）使用专家意见制定了风险评估指南，随后在一项大型队列研究中得到验证。

CMQCC

风险评估工具将风险分为怀孕期间风险、出生时确定风险

细分为低、中、高风险三类，分娩期间发生的风险（延长第二阶段产程、延长催产素使用、活动性出血），绒毛膜羊膜炎和硫酸镁治疗

，以及在实际分娩过程中产生的第三阶段或产后风险，例如真空或镊子辅助分娩和剖腹产（特别是迫切

紧急情况）。

CMQCC

风险分层工具包括根据患者的产科出血风险进行产前前血液相容性测试的建议。建议包括：

保存低风险的标本，中等风险的分类和筛选以及高风险患者的分类和交叉配血（表

CMQCC

建议仅对那些被认为处于中度或高度产科出血风险的患者进行输血前检测，但对于

阴性的稀有血型患者，具有低或中度产科出血风险时，谨慎起见

交叉配血试验

产科出血治疗

产科出血的成功管理涉及迅速和同时执行多项任务，主要包括调查潜在的出血病因、管理针对性治疗和输血（如果有临床指示）。管理产后出血的团队成员必须密切沟通，以确保解决这些任务。由于对编排团队的时间敏感性需求，产科协会和医疗机构几乎一致同意需要

产科出血协议。最近公布的产科出血患者安全包纳入

美国国家安全伙伴组织针对全国孕

产妇的建议，

保证每个产科单位每次分娩都有

安全包

可用（表

安全包中包含的许多元素可由产科团队直接处理，但与输血服务的合作对于成功执行此安全包至关重要。建立大规模输血和紧急释放血液制品的方案对于产科单位至关重要（参见下文的大规模输血方案）。

进一步的合作可以包括输血科参与基于医疗单位的协议演习、事后情况汇报以及

SMM

或孕产妇死亡的多学科评论。

出血时间内

并发凝血功能障碍时

血液学专家或输血专家给出的

有助于科学管理产科出血。

在提供的方案中常见方法是基于阶段的干预升级系统，第一

阶段是

早期产科出血阶段使用子宫收缩药物，第二阶段是子宫收缩术无法控制出血，

此时需要

大规模输血方案和侵入性手术（包括子宫内球囊填塞，子宫动脉结扎和子宫切除术）。

CMQCC

是一个这种基于阶段治疗很好的例子，可作为在线产科出血诊疗指南的一部分。产后出血方案的激活和方案阶段性进展通常通过不稳定的生命体征或累积失血来描绘。

心动过速、呼吸急促或低血压可引起隐匿性出血

。然而，重要的是要注意产科患者通常只有在明显失血后才会出现生命体征变化（

N1500mL

）。通过

视觉检查估计的失血

历来被用于评估产科出血，但是误差较大，往往低估了实际的出血量。在产科环境中越来越多地提倡

定量失血（

QBL

以确保早期识别产科出血和更精确的输血，避免在复苏期间过度输血。通常采用

臀下刻度收集帘

和称重血液浸泡物品，建议在胎盘分娩后操作以免混入尿液和羊水。

大量输血

临床实践中存在大量输血的几种定义，常用的描述包括：

）在短时间内向无法控制或严重出血的患者输注大量血液制品；

小时内输注≥

单位红细胞；

小时内输注

单位红细胞，并且持续需要血液制品支持；

小时内向患者输注血液制品超过总血容量（

TBV

创伤性

大量输血方案

MTPs

）中的最佳

RBC

与血浆比率仍然是一个有争议的争论话题。自

2000

年开始，红细胞

血小板比例为

1:1

一直受到创伤界人士的支持，其基础是对涉及军事战斗伤亡的回顾性研究。虽然数据显示除

RBC

之外，早期使用血浆的标准化方案提高了存活率，但研究的回顾性引入了幸存者偏倚，这使得难以得出关于最佳比率的具体结论。

最近发表的一项前瞻性多中心试验结果显

示，对创伤患者分别按照

输注，未能显示

小时或

天的死亡率差异。

另外一个研究

项随机对照试验的系统评价

，探究创伤性

大量输血方案

中血液制品剂量、时间和比例，得出的结论是：成人急性出血患者治疗时

没有足够的证据可以推荐

的标准。然而，尽管上述研究中缺乏确定的数据和一些设计缺陷，但在美国大多数学术医疗中心正在

使用的

创伤性

大量输血方案

中，至少有一个使用了2:1

RBC

与血浆比例。

虽然几乎普遍支持需要产科出血治疗方案，但产科学会对产科出血后

大量输血

的组成存在不同意见。一些机构（如美国妇产科学院，

ACOG

）推荐产科

大量输血

的固定血液制品比例，但其他机构（如皇家妇产科学院，

RCOG

）建议在

RBC

给予一定量的血浆。

CMQCC

建议这样做：

）应该有可用

紧急用血和大规模输血方案；

）复苏输血应基于生命体征，不应因等待实验室结果而延迟。

CMQCC

建议包括：起始

的紧急血液发放包

4-6

个单位

RBC

单位血浆和

个剂量血小板，如果时间允许，

输血将由实验室检测指标引导进行

。关于产科

大量输血

的建议几乎完全基于创伤文献，来自回顾性或观察性研究的数据进一步产生支持

大量输血

方案使用的假设。将创伤

大量输血

数据外推至产科患者具有挑战性，因为非妊娠和妊娠患者的基线

凝血特征明显不同

（参见下面的实验室测试）。需要进行产科出血的前瞻性随机试验，以阐明最佳的产科

大量输血

方案，包括使用预先确定的血液产品比率。

自体输血

由于对羊水栓塞的考虑，以及胎儿

RBC

抗原同种免疫的风险，在产科出血期间使用自体血液

一直存在争议。随着现代过滤系统的出现，这种担忧几乎已经没有

。自体血液

的一个挑战是产科出血的不可预测性以及无法为每次分娩设置自体血液

量。因此，重点在于在产科出血高风险的情况下，例如多胎妊娠、前置胎盘和侵入性胎盘，使用自体血液

在产科领域中有一些人认为，在许多情况下，尽管进行了适当的规划，但在血液离心

和过滤处理

然缺乏足够的体积来重新灌注。

一项单中心

年回顾性研究由

884

例有自体血液

的产科出血病例组成

结果表明只有

％的病

例收集了足够的血液用于再输注给患者。同样值得注意的是，在能够使用自体血液

的情况下，重新灌注的平均红细胞数量仅

1.2

1.1U

该研究本质上是描述性的，并未设计实验

自体输血是否减少同种异体血液输注。没有研究公布自体血液

回输的

成本分析，以显示在产科患者中使用该装置是否有经济效益，也没

研究确定自体输血

前血红蛋白或血细胞比容值。

一个问题是，如果没有在这些患者中使用自体血液

，这些女性是否会接受同种异体红细胞？

关于阴道分娩后采集血液，然后

进行自体输血

有关的潜在感染风险数据有限，因此，不建议在阴道分娩后采集血液，而是在剖宫产分娩，或阴道分娩后进行开腹手术时

采集血液

。在美国，

植入性胎盘的发生率持

续增加，用于植入性胎盘处理的转诊中心通常在这种高风险患者群体中利用自体血液

。在有明显出血风险的妇女中

ACOG

RCOG

等组织都支持使用自体血液

。美国麻醉医师协会建议在没有库存血液或患者拒绝同种异体血液时可以考虑自体血液

对于对设备和操作流程非常熟悉的医疗中心，应保留自体血液

技术。在剖宫产或剖腹手术期间预计大量出血的情况下，应充分考虑自体血液

对于分娩后

RhD

阴性母亲在接受术中

应接受胎儿红细胞暴露测试，如果有临床指征则给予

免疫球蛋白。

实验室检测

凝血病的实验室评估应在鉴别

是否为

产科出血时进行，检测结果

与产科和手术出血原因的调查吻合。

由于患者的凝血状态在产科出血复苏期间可能会迅速改变，因此建议每

30-45

分钟重复检测一次，直至出血得到控制

。为了成功解释产科出血的实验室数据，重要的是要认识到怀孕是一种

高凝状态

血管性血友病因子和因子

VIII

等促凝血因子在足月妊娠中升高，抗凝血因子如蛋白

。值得注意的是，怀孕期间的纤维蛋白原范围为

350-650mg/dL

与非怀孕个体相比几乎翻了一番。纤维蛋白

变化可能不会反映在警戒参考范围内，也许

导致警惕性差

医生对低纤维蛋白原血症的认识不足。

产科出血的暴发性发作和严重程度决定

需要快速诊断其病因，

关于纤维蛋白原水平的快速实验室数据对

PPH

管理尤为重要。

在一些观察性研究中，低纤维蛋白原血症已被确定是进展性严重

PPH

的重要预测因子。在对子宫收缩无力的

PPH

的前瞻性分析中，多变量分析发现，在使用强力子宫收缩剂给药时纤维蛋白原水平达到

200mg/dL

，对于进展性严重

PPH

100

％的阳性预测性。值得注意的是，在

出血前收集纤维蛋白原

水平，并不能

显示出对进展性严重

PPH

具有相似的预测价值。

纤维蛋白原是最常与严重

PPH

进展相关的实验室标志物。

其他凝血实验室标志物如

PTT

在产科出血期间表现出较少的异常，直到出现大量失血。因此，出血期间纤维蛋白原的及时结果不仅对确定纤维蛋白原补充需求至关重要，而且还可作为

出血严重程度的生物标志物

标准凝血测试由于耗时较长而受到批评，这可能会降低其在紧急出血情况下的效用。因此，由于血液粘弹性测试通常具有较短的周转时间，已经研发用于产科出血。观察性研究发现，来自普通血栓弹力

TEG

Haemonetics

Braintree

USA

）和旋转

血栓弹力测定（

ROTEM,

TemInternational

Munich

Germany

）的数据与

产科出血中的标准纤维蛋白原测定相关

。另一项观察性研究发现，

PPH

出血体积

>2500mL

，其进展严重程度与

ROTEMFibtemA5

数据直接相关。

值得注意的是，据报道标准凝血测试（包括纤维蛋白原水平）在实验室分析优化后的

周转时间不到

分钟。

在周转时间相似的情况下，没有足够的数据支持标准凝血测试和血液粘弹性测试在产科出血管理方面哪个是优越的。

药物治疗

治疗由宫缩乏力引起的产科出血，一线治疗是子宫收缩。世界卫生组织、

ACOG

RCOG

、澳大利亚皇家和新西兰皇家妇产科学院以及加拿大妇产科学家协会推荐催产素为第一线子宫收缩剂。在无催产素或催产素无效的条件下，建议使用静脉注射麦角新碱、催产素

麦角新碱固定剂或前列腺素作为二线治疗。

抗纤溶

氨甲环酸（

TXA

）是纤溶酶介导的纤维蛋白原降解的赖氨酸类似物抑制剂，已广泛用于心脏手术和创伤的出血管理。考虑到使用该药成功治疗月经过多以及观察到分娩后纤维蛋白溶解的增加，更多的

人倾向

TXA

管理产科出血。目前，有关

TXA

用于预防或治疗产科出血的证据有限

。一项关于

TXA

PPH

预防的

Cochrane

评价包括

项试验，

3285

名受试者，发现在接受

TXA

治疗的女性中，输血较少且失血量

>400-500mL

的人数

也少；

然而，作者只注意到这方面的中等质量证据，但对产妇发病率和死亡率的影响尚不确定。同样，翻阅一些

TXA

PPH

预防和治疗

实验研究后，显示

TXA

存在潜在的益处，

但缺乏足够的

来确定有益效果和不良反应

2017

年，一项大型多国随机对照试验（世界母亲抗纤维蛋白药

[WOMAN]

试验）发现在分娩后

小时内静脉

1gTXA

，显着减少了因

PPH

出血而死亡的人数（风险系数

0.81

.045

TXA

的使用似乎需要把握

因为随后对

WOMAN

试验的荟萃分析和一项在创伤中应用

TXA

的大型随机对照试验研究（

CRASH-2

试验）发现，

TXA

给药延迟

分钟相应

的治疗

效果减少

％，三小时后没有观察到任何

。重要的是，

WOMAN

试验未发现血栓栓塞并发症或肾功能不全等不良反应增加（肾功能不全与

PPH

期间给予较高的

TXA

剂量有关）。由于

WOMAN

试验从发展中国家招募超过

20000

名受试者，

这些地区

产科出血产妇死亡率较高，

所以该试验

数据对发达国家的普遍性适用性受到质疑。然而，这一试验对产科界的影响相当大，

WHO

ACOG

CMQCC

针对其产科出血指南发布更新，其中包括使用

TXA

的建议。因此，

TXA

应作为二线药物纳入产科出血治疗方案的一部分，并结合

当下的

产科、外科和血液管理进行使用。

纤维蛋白原补充

虽然纤维蛋白原已被确定为严重进展

产后出血的生物标志物，但

尚不清楚维持

PPH

治疗的适当纤维蛋白原水平的

产科出血指南的建议各不相同，国际血栓和止血学会（

ISTH

RCOG

建议在产科持续出血期间维持至少

200mg/dL

的纤维蛋白原。在美国，

ACOG

PPH

指南并没有特别引用纤维蛋白原补充目标的建议，而

CMQCC

建议在持续出血和纤维蛋白原水平

<125mg/dL

时补充纤维蛋白原。多个指南建议的差异性反映了目前对于产科出血患者的

治疗，

维持最佳纤维蛋白原水平存在不确定性。

各国之间用于补充纤维蛋白原的血液制品也存在差异，在北美，冷沉淀最常用于出血期间的纤维蛋白原补充，因为与血浆相比，其具有更高的纤维蛋白原浓度。在美国和加拿大，纯化的纤维蛋白原浓缩物（

）仅被批准用于先天性纤维蛋白原血症，但已被标识外

用于获得性低纤维蛋白原血症。然而，一些国家已批准

用于获得性低纤维蛋白原血症，包括产科出血。与冷沉淀物相比，使用

的潜在优势包括病原体灭活、更精确的纤维蛋白原剂量，并且无需解冻，

更快速地用于患者。然而，在产科出血管理中缺乏比较

和冷沉淀的

详实研究

，只有一项小型观察性研究指出

在增加

PPH

中的纤维蛋白原水平时似乎与冷沉淀一样有效。

最近的两项试验研究了

在产科出血中的应用。一项多中心试验研究了在

PPH

女性中分别经验性给予

2gFC

和安慰剂，比较分娩后

RBC

输注量的差异。无论患者的纤维蛋白原浓度如何，都会提前给予

或者安慰剂治疗。

组间没有显着差异（

20.3

21.5

％安慰剂组，

.88

）；然而，应当注意

的是，

2.2

％的受试者基线纤维蛋白原水平

<200mg/dL

。如果只有那些纤维蛋白原

<200mg/dL

的女性被纳入随机分组，则可能有机会观察到

与安慰剂之间的影响；然而，该研究缺乏足够的主题来进行这一决定。作者得出结论，

PPH

患者纤维蛋白原水平正常时

经验性给予

不会减少的红细胞输注量。

他们进一步指出，基于他们对近

250

名随机女性研究发现，在

PPH

中提前给予

并不是正确的。

另一项多中心随机双盲试验研究纳入

650

多名女性，比较

与安慰剂对患有

PPH

和低纤维蛋白原女性的影响，纤维

蛋白原

Fibtem

结果证实（

FibtemA5

15mm

）（通过床边血液粘弹性试验获得）。这个更大的试验再次显示在输注血液成分的主要终点上

组之间没有差异。

FibtemA5>12mm

或纤维蛋白原

>200mg/dL

随机分组患者的亚组分析显示，

和安慰剂组之间的总血液产品使用或失血量无差异。

这一发现强有力地表明，在产科出血管理中纤维蛋白原

200mg/dL

患者补充纤维蛋白原是无效的。这两项研究均未显示接受

的受试者血栓栓塞并发症的发生率增加，这是产后妇女需要考虑的重要安全因素。然而，需要更多的研究来完全确定产科出血中的纤维蛋白原替代策略，包括目标纤维蛋白原水平，以及

与冷沉淀物在安全性和有效性的比较

重组活化因子

VIIa和凝血酶原复合物浓缩物

已有报道重组因子

VIIa

rFVIIa

）用于对输血无效的产科出血。

美国食品药物管理局已批准将

rFVIIa

用于抑制因子

引起的复杂

血友病

A/B

、获得性血友病、先天性

FVII

缺乏症和

Glanzmann

血小板无力症；因此，

rFVIIa

在产科出血管理中的使用是标签外使用。

PPH

中使用

rFVIIa

的仍然

存在一定的风险

，特别是考虑到在分娩后第一周产妇血栓栓塞风险达到最大基线。在

rFVIIa

标签外用于出血管理时

有报道

血栓栓塞风险强调了这一顾虑。澳大利亚和新西兰止血记录组织指出，在

标签外

rFVIIa

的十年中（

n=3446

例），

％的患者出

现了不良的血栓栓塞事件。对该记录组织的亚组分析发现，在产科患者使用

rFVIIa

8.6

％的患者并发血栓栓塞性不良事件。

虽然记录组织留意到

％的病例出血减少，但没有报告其他并发出血干预，因此难以完全将出血停止归因于

rFVIIa

的使用。越来越多的专家意见建议将

rFVIIa

用于产科出血管理，

作为其它产科、外科和医疗管理失败时的

“最后手段”。如果考虑将

rFVIIa

用于产科出血，则在使

用前优化患者的止血成分（例如校正血小板减少症、低纤维蛋白原血症和酸中毒）是重要的。

四因子凝血酶原复合物浓缩物（

PCC

KCentra

CSLBehring

）含有因子

VII

，以及蛋白质

；该产品已通过

FDA

批准，用于成人急性大出血或需要紧急手术

侵入性操作时，逆转维生素

拮抗剂治疗诱发的获得性凝血因子缺乏。

在产科病例中没有标记的适应症，并且没有证据表明它可用于产科出血

产科出血仍然是发展中国家和发达国家孕

产妇发病率和死亡率的主要原因。通过指导血液制品和凝血因子输注，创建大量出血输注

和紧急发血方案，协助解释凝血检测

，制定用药药物建议（如氨甲环酸）等，输血服务在这些患者的管理中发挥重要作用。

尽管有可用的资源帮助治疗这些

患者，但在这个领域仍然存在尚未解决的科学

：如果有红细胞、血浆和血小板的话，产科出血患有的理想输注比例是多少？

在患有

PPH

的患者中维持纤维蛋白原水平多少

哪些患者应常规使用自体血液

？在产科出血前，

应该在分娩时预防性使用氨甲环酸，如果是这样，哪些患者可用？这些领域的成熟前瞻性研究对于进一步改善这些弱势患者的转归是必要的。

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