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发酵虫草菌类产品的标准比较与评价

通信作者

赵晓霞

张永文

(国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京100022)

发酵虫草菌类产品是指从天然冬虫夏草中分离得到的菌株经过人工培育发酵形成的菌丝体制成的各种产品｡其中最早发现的菌株是

1972

年中国学者从青海省采集得到的

经鉴定为蝙蝠蛾拟青霉

Paecilomyceshepialid

ChenetDai,

后开发为金水宝胶囊

,1987

年获得中药新药证书

是国家级批准的第一个发酵法生产的真菌药物｡人工培育的发酵虫草菌粉与天然冬虫夏草的主要化学成分相似

均为核苷类及碱基､甾醇类､氨基酸､甘露醇及多糖等｡目前市面上常见的发酵虫草菌类产品主要有发酵冬虫夏草菌粉､发酵虫草菌粉､虫草被孢菌粉､虫草头孢菌粉和人工虫草菌丝粉

种原料药及相应的制剂产品｡这些产品开发研究多在

80—90

且由于发酵虫草菌类产品的名称､主要成分和功能主治类似

存在一定的使用混乱和管理混乱现象｡本文拟对目前市面上的

种发酵虫草菌粉及制剂的质量标准和实际应用情况进行比较和梳理

为发酵虫草菌类产品的标准执行､质量控制､合理使用及监管提供参考｡

已上市发酵虫草菌类产品基本情况

目前市场上的人工发酵虫草菌粉原料主要有

分别为

发酵虫草菌粉､发酵冬虫夏草菌粉､虫草被孢菌粉､虫草头孢菌粉和人工虫草菌丝粉｡该类产品一共有

个原料药批准文号

,14

家生产企业｡对应的制剂有

分别为金水宝片､金水宝胶囊､百令片､百令颗粒､百令胶囊､宁心宝胶囊､至灵胶囊

至灵菌丝胶囊

､心肝宝胶囊和虫草胶雷菌口服溶液｡制剂已上市批准文号

123

生产企业

119

个｡这些人工发酵虫草菌粉原料和制剂既存在按化学药批准文号又存在按中药批准文号管理的现状

已上市5种发酵虫草菌粉的质量标准对比

已上市

种发酵虫草菌粉主要收载于卫生部标准和地标升国标标准

一些标准建立较早

质量标准缺少薄层色谱鉴别､含量测定等内容｡对其质量标准进行对比见表

2.1

名称和基原

种发酵虫草菌粉均由天然冬虫夏草分离得到的菌株经过人工发酵制得

均以虫草命名

名称非常相似｡因研究时间较早

存在菌种鉴定不准确后又修定菌种的情况

同时还存在原料名称及标准变更但制剂中并未同步变更等情况｡如发酵冬虫夏草菌粉来源于中华被毛孢菌种

原名发酵虫草菌粉

名称与发酵虫草菌粉

-4)

相同｡

1991

年批准生产

,1994

年收载于部颁新药转正标准第

181(Z-60)-94(Z),2006

年修订标准

标准编号为

181(Z-60)-2006(Z)),2010

月药典会再次修订标准为

-181(Z-60)-2006(Z)-2010

发酵虫草菌粉

原料名称修订为

发酵冬虫夏草菌粉

菌种名称由

中华束丝孢

修订为

中国被毛孢

｡又如虫草被孢菌粉曾用名为至灵菌丝

对应制剂为虫草被孢菌胶囊

现市场上的制剂名称为至灵菌丝胶囊和至灵胶囊｡

2.2

质量标准及其衍变

发酵虫草菌类产品的主要成分均为核苷类､甾醇类､氨基酸､甘露醇及多糖等

标准中常缺少专属性的鉴别或含量测定项｡发酵冬虫夏草菌粉､虫草头孢菌粉和虫草被孢菌粉质量标准中均对腺苷､甘露醇的含量进行测定

仅是含量规定值不同

三者含腺苷分别不得少于

0.08%,0.2%,0.15%,

含甘露醇分别为

7.0%,7.0%,9.0%

｡发酵冬虫夏草菌粉

-C-Q80)

和虫草头孢菌粉还对总氨基酸含量进行了规定

分别不得少于

30%,25%

｡另外

发酵虫草菌粉

-4)

-C1-0001-95(Z))

1995

年发布的标准

后期一直未进行提高和修订

故无含量测定项

标准过低｡人工虫草菌丝粉为

1997

年的部颁标准

仅有理化鉴别

含量测定为总氮量

未对反映其质量特点的指标成分进行含量测定

质量可控性较差｡

2.3

临床作用和用量

已上市

种发酵虫草菌粉质量标准中除发酵虫草菌粉

-4)

和人工虫草菌丝粉未明确具体作用外

发酵冬虫夏草菌粉按照中药分类管理

功效主要为补肺肾

益精气｡虫草头孢菌粉和虫草被孢菌粉为按照化学药管理的原料药

作用分别归为抗心律失常和免疫调节药｡

种发酵虫草菌粉作用均与中药冬虫夏草相似

但因来源菌种不同和管理类别不同

临床使用的侧重点也有所不同｡发酵冬虫夏草菌粉规定口服

1~3g,

次｡其他

种未规定原料药的用法用量｡

发酵虫草菌粉类制剂质量标准情况

发酵虫草菌粉类制剂一般都是直接粉碎装胶囊或是加入适量辅料制成颗粒或压片

制剂的作用､性状和质控方法大多与原料药类似｡但个别制剂和原料标准相差较大

如发酵虫草菌粉原料标准中无含量测定内容

而对应的制剂金水宝收载于《中国药典》

2015

年版一部

标准中对核苷类成分和麦角甾醇进行了含量测定

相对原料

制剂标准更加合理｡对

种发酵虫草菌粉对应的制剂标准总结见表

3.1

制剂质量标准差异

制剂中同样对核苷类､氨基酸类､甾醇类和甘露醇等活性成分进行质量控制｡如金水宝制剂中对主要的核苷类､氨基酸类及糖醇类成分别建立了薄层色谱鉴别

其中金水宝胶囊还同时建立了与尿嘧啶､尿苷､腺嘌呤､腺苷､鸟苷对照品保留时间相同的

HPLC

对照鉴别

金水宝片剂中还建立了发酵虫草菌粉

Cs-4

对照药材和麦角甾醇对照品的

TLC

鉴别｡含量测定项中对核苷类成分及麦角甾醇进行了含量规定｡一些产品生产厂家较多

标准过低

有待提高

如宁心宝类制剂生产厂家有

109

不同企业的菌种､培养基及生产工艺不同

可能会导致菌丝体的质量､有效成分的含量参差不齐

家生产企业提高了宁心宝质量标准外

目前大部分生产厂家的宁心宝执行的标准仍然为

1996

年颁布的部颁标准中药成方制剂第

B-2120-96),

标准中仅有

个理化鉴别项

含测仅规定了含氮量｡而其原料药虫草头孢菌粉执行

2002

年的标准

已经建立了腺苷的

TLC

鉴别及腺苷､甘露醇的含量测定项内容

应当及时对其制剂的标准进行修订和提高

统一不同生产企业的产品质量｡

3.2

名称和文号管理情况

制剂中同样存在名称和文号管理的混乱现象｡如至灵胶囊对应的原料为虫草被孢菌粉

曾用名为至灵菌丝粉

目前共有

家制剂生产企业

家药品名称为至灵胶囊

家为中药批准文号

家为化学药批准文号

家制剂名称为至灵菌丝胶囊

批准文号为化学药类别｡

家产品的执行标准均为部颁标准中药成方制剂第

-B-2312-97)

｡又如虫草头孢菌粉原料为化学药批准文号

制剂共有

109

家生产企业

108

家药品名称为宁心宝胶囊

批准文号为中药类别

家为化学药批准文号

药品名称为虫草头孢菌胶囊

但执行标准均为部颁标准中药成方制剂第

-B-212096)

｡由于名称和批准文号的类别不同

人为造成了一种异名同物､同名同物而管理类别不同的特殊现象｡

3.3

化学成分差异

不同的人工虫草菌粉类产品中主要的化学成分种类基本相似

但由于菌种和培养基不同､发酵及生产工艺不一致

不同制剂中同一化学成分含量存在较大差异｡对常见的

种发酵虫草菌粉制剂中的核苷及碱基成分､虫草酸､麦角甾醇､甘露醇和总氨基酸的含量分别进行总结见表

｡发现不同品种的化学成分差异较大

同品种不同企业的化学成分差异也较大

甚至同品种同一企业不同批次的产品化学成分也存在较大波动｡其中百令胶囊的糖醇类､甾醇类和氨基酸类的含量较高

腺苷､尿苷､鸟苷

种核苷化合物含量较低

宁心宝胶囊和至灵胶囊中核苷化合物含量较高

糖醇类和甾醇类含量较低

种胶囊的各成分含量差别不明显｡

3.4

临床应用

人工虫草菌丝粉加工制备的虫草胶雷菌口服液为化学药批准文号管理

归为免疫调节药

同样由人工虫草菌丝粉制备的心肝宝胶囊却为中药文号管理

并且具有

补虚损

益精气

保肺益肾

扶正固本｡用于乙型慢性活动性肝炎

肝硬化

房性､室性早搏

心动过速､心动过缓

顽固性失眠症及肾病综合症

癌症辅助治疗”的功能主治｡由虫草头孢菌粉制备的宁心宝胶囊虽然文号属于中药

但用途却为

提高窦性心律

改善窦房结､房室传导功能

改善心脏功能的作用

并无中医功能主治的描述｡在临床上

百令胶囊和金水宝胶囊主要用于治疗慢性肾功能不全､早期糖尿病肾病和慢性阻塞性肺疾病

应用较广｡宁心宝胶囊只被用于心律失常类疾病

应用相对较窄｡

讨论与建议

4.1

发酵虫草菌类产品的名称应进一步规范

并统一文号管理类别

已上市的

种发酵虫草菌类产品虽然都是由冬虫夏草中分离的菌株发酵培养而来

其名称､成分类别和功效相似｡但该类发酵产品的菌种和发酵生产工艺不同

开发和应用的目的也不同

通过比较上述产品的质量标准和化学成分含量

其质量具有明显的差异性

临床应用也各有侧重

故规范发酵虫草菌类产品的名称和管理类别很有必要｡如统一文号管理类别

明确功能主治或用途

特别是统一原料药和制剂的文号类别

可以进一步规范市场和临床使用｡另外

市场上部分发酵虫草菌类产品的说明书和标签中成份项下为

冬虫夏草

易给患者造成误解｡应统一修订和规范说明书及标签用语

明确发酵类产品不应使用

冬虫夏草

的术语｡

4.2

增加专属性的质量控制内容

以进一步提高该类产品的质量标准

目前部分产品质量标准中仅有理化鉴别和检查等质控内容

缺少含量测定难以有效地控制产品质量｡为加强产品的质量可控性

保证不同批次产品质量的相对稳定､均一

应进行研究和修订

统一提高该类产品的质量标准｡虫草发酵类产品化学成分类似

为了更好地区分原料药和制剂

应考虑建立专属性的质量控制方法｡如建立特征图谱或指纹图谱

区分不同种类的发酵虫草菌粉和制剂｡此外

发酵虫草菌粉类产品多为原粉入药

不同品种的显微特征存在差异

并能鉴别出组织碎片､油滴等非入药部分

可考虑建立显微鉴别的方法和标准｡虫草多糖具有提高免疫､较强的抗氧化､抗肿瘤和肝保护等作用

与发酵虫草菌类产品临床作用密切相关

应加强对虫草多糖类成分的控制和检测｡

4.3

应加强对重金属､砷盐等有害物质的检测

天然虫草中重金属富集较为严重

文献报道

市售的

个冬虫夏草样品中砷含量超标率达到

100%,

汞含量超标率也达到

70%

｡发酵虫草菌类产品菌种来源于天然虫草

且发酵后成分复杂多样

常会含有铅､砷､汞､铜､镉等多种有害元素

故应加强对源头虫草菌种及发酵过程中的监管和控制

并加强对发酵虫草菌类产品中有害元素和重金属的检测

从而保证最终产品的安全性

有关质量标准中应增订相关的质控内容｡

4.4

发酵虫草菌类产品的一致性评价研究应予以重视

发酵虫草菌粉虽然都由冬虫夏草中分离的菌株经发酵培养而来

但因菌种的差异､培养条件和发酵工艺不同

同一品种的不同厂家产品质量往往差异较大

甚至同品种同一企业不同批次的化学成分也存在较大波动｡如宁心宝胶囊

虫草头孢菌胶囊

市场上一共

109

家生产企业

不同企业产品的质量控制标准和控制水平差别较大｡完善和提高虫草发酵类产品的质量标准

对相关产品的质量一致性评价具有积极意义｡

4.5

发酵虫草菌类产品的临床定位和使用应进一步明确和规范

人工发酵虫草菌类制剂的临床应用与传统中医的辨证用药不同

应对发酵虫草菌类产品进行临床再评价和实际应用总结

规范该类产品的功能主治和用途描述

做到定位清晰

临床应用合理｡

在规范和指导冬虫夏草的替代研究方面

可出台相关指导原则或政策｡建议在进行发酵虫草菌粉或人工虫草用于天然冬虫夏草的替代研究时

对其必要性和合理性应进行充分的调查研究

并根据其在处方中的作用及《药品注册管理办法》的基本要求

进行相应的药学､药理､毒理或临床等效性研究

以寻找科学和合理的替代依据｡

版权声明：

本文来源

于《中国中药杂志》2018，43（3）

品种联盟（BBTCML）

获授权编

校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。

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