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文章来源：中华内分泌代谢杂志2020,36(1):58-62

作者：马晓宇倪继红杨露露张莉丹肖园董治亚陆文丽王伟王德芬

探讨促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)长期治疗对中枢性性早熟(CPP)和快速进展型早发育(EFP)患儿终身高获益、性腺功能、体重指数(BMI)等远期影响，探讨身高获益的影响因素及早期预判指标。

随访GnRHa治疗2年以上达终身高的50例CPP及44例EFP患者(女性80例，男性14例)，检测治疗前、停治时及达终身高时身高、骨龄、BMI、促性腺激素、子宫卵巢容积(女)、睾丸容积(男)等参数，跟踪女性停药后月经、男性遗精等远期影响。

(1)女孩：终身高获益GnRHa＋生长激素(GH)组较GnRHa治疗组高[(10.69±5.73)cm对(7.42±5.76)cm，

<0.05]，初治时身高受损>5cm比≤5cm组获益多[(10.65±3.32)cm对(6.51±3.40)cm，

<0.01]；超重/肥胖比例初治、停治、达终身高时有减无增。血清LH水平、子宫卵巢容积停治时较治疗前明显下降，停治后半年至1年明显增加；停药后3年100%女孩出现初潮，3年内95%周期达规律。(2)男孩：身高获益GnRHa＋GH组与GnRHa治疗组分别为(8.78±5.2)和(7.99±4.82)cm，血清LH水平、睾丸容积停治时较治疗前明显下降，停治后半年至1年明显增加。

女孩CPP和EFP患儿经GnRHa治疗能明显改善终身高，身高受损严重者身高获益好，可作为身高获益的预判指标。

中枢性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP)是指下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)提前启动而导致女孩8岁前、男孩9岁前呈现第二性征伴性腺组织提前发育，因骨骺闭合提前导致患儿终身高(finalheight，FH)受损，女孩早初潮，部分患儿引发相应心理或社会问题。快速进展型早发育(earlyandfastpuberty,EFP)为性早熟界定年龄后至正常青春发育年龄前即女孩8～10岁，男孩9～11岁出现HPGA启动伴性征发育，且性发育进程及骨骺成熟迅速，其影响与CPP相同。促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasinghormoneanalogue，GnRHa)是当今治疗CPP和EFP的首选药物。20多年来本院用GnRHa和GnRHa联合基因重组人生长激素(rhGH)治疗了大量CPP、EFP患儿，本文总结并随访了其中疗程2年以上、资料完整、已达终身高的80例女性、14例男性患儿的远期疗效与影响，并探讨影响不同身高获益程度的因素及早期预判指标。

对象和方法

一、对象

94例确诊CPP和EFP患儿(女性80例，男性14例)，为1995年至2016年本院儿科内分泌门诊患者，GnRHa疗程2年以上(24～69个月)，已达终身高，末次随访年龄为(17.95±3.62)岁(12.6～26.7岁)。

纳入标准：CPP，女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征发育，线性生长加速，骨龄(BA)大于实际年龄(CA)1岁或1岁以上，卵巢容积为1～3ml、并可见多个直径≥4mm的卵泡，睾丸容积≥4ml，HPGA发动(LHRH激发试验LH/FSH峰值≥1)；EFP，女孩8～10岁、男孩9～11岁HPGA发动伴性发育成熟加速(从一个Tanner分期进展到下一分期间隔短于3～6个月，BA大于CA1岁以上)。

二、方法

1．GnRHa治疗方案：

GnRHa每28～35d肌内注射1次，起始剂量每次为100～120μg/kg，之后根据性腺抑制及体重增长情况调整剂量为80～100μg/kg，最大剂量每次3.75mg，个别体重高、性腺抑制不佳患儿间隔14～21d加强1～2次。治疗中若患儿生长速率(GV)下降明显，<5cm/年或连续3个月低于0.4～0.5cm/月联合用rhGH，剂量以维持青春期前的GV5cm/年为标准调整。

2．治疗中随访：

每1～3个月随访身高、体重、第二性征，每6个月随访骨龄、子宫卵巢/睾丸超声、血清性激素水平(LH、FSH、雌二醇、睾酮、催乳素)；并随访血、尿常规，肝、肾、甲状腺功能等安全性指标；rhGH治疗患儿加测空腹血糖、胰岛素，严密观察胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平。同时鼓励患儿加强体育锻炼，多做跳跃与四肢伸展的运动，均衡饮食，保证夜间睡眠时间，持之以恒，以尽可能达到生理性的生长速率，避免体重的过度增长。

3．停药后随访：

身高、体重、第二性征和性腺发育、终身高及体重等，女性初潮年龄、时间及月经规则情况、男性遗精年龄，按需随访骨龄、性腺B超、血清性腺激素水平。随访方式为预约门诊和电话询问结合。

4．评判方法：

(1)骨龄评判和成人终身高预测分别采用国际经典的Greulich-Pyle(G-P)和Bayley-Pinneau(B-P)法的平均纵列表

。(2)超重和肥胖：体重指数(BMI)比同年龄同性别>85百分位为超重，>95百分位为肥胖

。(3)终身高获益以[FH-预测成人身高(PAH)

]表示，身高受损以[靶身高(TH)－PAH

]表示。

三、统计学处理

应用SPSS20.0软件建立数据库进行统计分析，数据用Mean±SD表示，统计分析用配对

检验、

检验、单因素方差分析、

Pearson

相关分析和逐步回归分析，

<0.05为差异有统计学意义。

一、女性

1．终身高：

(1)BA/CA(80例)：初治年龄(8.75±1.50)岁，停治年龄(11.44±0.86)岁，初治骨龄(10.89±1.12)岁，停治骨龄(12.26±0.68)岁，BA/CA治疗前与停治时分别为(1.21±0.23)和(1.05±0.15)(

<0.01)，提示GnRHa长期治疗可有效延缓骨龄进展。停治后身高平均增长(10.03±3.71)cm。(2)PAH及终身高获益(FH-PAH

)：①PAH

与PAH

比较：GnRHa组(48例)为(154.08±6.27)cm对(161.83±4.68)cm(

<0.01)，GnRHa联合rhGH组(32例)为(151.10±6.25)cm对(163.15±4.56)cm(

<0.01)；②FH-PAH

：GnRHa组(7.42±5.76)cm，GnRHa联合rhGH组(10.69±5.73)cm，联合治疗组终身高获益更好(

<0.05)。(3)FH-PAH

的相关因素分析；为得到更准确和科学的分析，仅对GnRHa治疗女性患儿组进行分析，提示身高获益与疗程、BA/CA

、TH-PAH

呈正相关，相关系数分别为0.51、0.43和0.67；与骨龄身高标准差积分(HtSDSBA)

、PAH

、初治年龄呈负相关，相关系数分别为－0.59、－0.57和－0.48，以上均有统计学意义(

<0.01)；FH-PAH

初治年龄≤8岁组比>8岁组多，分别为(11.88±4.2)cm和(6.62±5.33)cm(

<0.05)；疗程2年及>2年患者身高获益分别为(6.64±2.88)cm和(9.43±4.26)cm，提示疗程长身高获益多(

<0.05)。值得注意的是，以上各项数据经逐步回归分析显示，初治时身高受损(TH-PAH

)为独立影响身高的获益因素。将初治时TH-PAH

≤5cm和>5cm分二组进行比较，身高获益各为(6.86±2.75)cm与(11.72±3.71)cm(

<0.01)。(4)影响身高获益的早期预判指标：为进一步探讨影响身高获益的早期预判指标，排除GH及疗程因素的影响，将GnRHa治疗的40例女孩身高获益程度分为3组：A组≤2cm/年、2cm/年

初在3组间差异均有统计学意义，提示TH-PAH

值越大，终身高获益越大(

)。(5)PAH

和FH比较：80例女孩PAH

为(162.23±4.61)cm，实际终身高(FH)为(161.56±3.94)cm(

>0.05)，显示B-P法的平均纵列表预测终身高与实际终身高无差异。

2．性腺：

(1)血清LH基础值：治疗前、停治时及停治后随访半年至1年分别为(2.00±2.70)、(0.26±0.16)和(2.83±1.34)mIU/ml，LH在治疗前增高，经GnRHa治疗明显抑制，停治半年至1年后明显升高，性腺轴启动恢复。(2)子宫卵巢容积比较：治疗初、停治时及停治后随访半年至1年，子宫容积分别为(4.11±3.64)、(2.29±1.54)和(9.19±4.36)cm

，卵巢容积分别为(2.25±1.04)、(1.85±0.80)和(3.75±1.74)cm

，均显示停治时较治疗前缩小，其中子宫容积差异显著(

<0.05)；停治半年～1年后均较停治时子宫容积(

<0.01)和卵巢容积(

<0.05)显著增大。(3)月经初潮：本组80例女性停止治疗后1年内出现初潮达51.3%(41例)，2年内达90.0%(72例)，3年内达100%(80例)；月经规则情况：90%(72例)患儿初潮后1年内规则，92.5%(74例)2年内规则，95%(76例)3年内规则且持续至今。仅5%(4例)患者目前月经不规则，3例长期在国外学习，其中2例曾于初潮后分别规则4年和11年后出国，可能与生活及摄食习惯改变、体重增加明显或未曾就医等有关，仅1例外院诊断多囊卵巢综合征(PCOS)，有家族史，亦未坚持正规治疗。本组患儿均未婚配，故未随访到生殖情况。

3．BMI：

80例女孩初治时超重/肥胖者占46.3%，为排除rhGH对体重的影响，仅对GnRHa治疗且数据完整的41例患儿的BMI

进行分析。其中超重/肥胖初治时达41.4%，停治时占31.0%，终身高随访时为26.2%，提示经GnRHa治疗超重/肥胖比例未增反减，达终身高时进一步下降。从个体各阶段发展分析，停治时87.8%患儿BMI

维持原状或下降，仅12.2%(5例)增加，达终身高时14.7%(6例)增加(

)。分析4例特殊肥胖者，治疗前2例超重，2例肥胖，停止治疗时维持原状，治疗结束后体重曾一度下降，后因不良饮食习惯，运动少，学习压力大及生活起居无规律使体重再度增高，其中2例与家族遗传有关，2例出国学习后BMI进一步增高达29kg/m

和33kg/m

二、男性

GnRHa＋rhGH组与GnRHa治疗组各7例，终身高获益各为(8.78±5.2)和(7.99±4.82)cm(

>0.05)；治疗前、停治时及停治后随访半年至1年，血清LH基础值分别为(2.06±0.99)、(0.41±0.21)和(3.80±1.51)mIU/ml，睾丸容积分别为(11.89±3.72)、(8.17±2.40)和(16.39±2.80)cm

，均显示停治时下降，停治后半年至1年明显增加，因例数少，无统计学意义。其中9例停药后陆续出现遗精，余5例遗精情况不详。

本组患儿无论GnRHa或GnRHa联合rhGH治疗期间监测及停治后随访血尿常规、IGF-Ⅰ、肝肾功能、甲状腺功能、血糖、胰岛素等安全性指标均无明显异常。

CPP是儿科常见的内分泌疾病，数十年来在全球发病率愈见增高

，治疗目的是通过药物抑制性腺激素分泌，延缓骨龄进展，改善患儿可接受的正常性腺成熟时间及终身高，并可避免因性早熟引发的潜在心理问题及不良行为。促性腺激素释放激素类似物GnRHa是目前公认的治疗CPP的首选药物，临床已应用40年，随着该制剂的长期应用，除关注患者的终身高获益外，有关其在体重、代谢、骨矿密度和生殖功能方面的安全性及远期影响亦受到广泛关注。

GnRHa治疗有利于终身高已得到很多论证，Guaraldi等

综述了22篇各国报道，多数患者终身高能达到TH

5,6]

，早期少数报道未达到

，甚至矮于治疗前预测，仍为矮身材

。Bereket

综述了28篇研究，终身高比PAH

平均增高4cm(2.0～10.5cm)。本组CPP和EFP女孩停治时BA/CA明显下降(

<0.01)，为患儿争取了生长潜力，平均FH比PAH

增加8.57cm(

<0.01)，且高于平均TH2.79cm。进一步证实GnRHa治疗是改善CPP和EFP患儿身高受损的有效方案。

部分患儿在GnRHa治疗半年或1年后生长速率明显减缓，低于正常青春期前，可能因GnRHa干扰或抑制了GH/IGF-Ⅰ轴，影响了生长因子受体通路

，不少研究采用rhGH联合治疗，近年Liu等

10]

meta

分析，评估了随机6个对照组(162例)和6个临床对照试验组(247例)，显示联合治疗组终身高获益更高，但亦有报道(韩国)两种方案比较无统计学意义

11]

。本组女性患儿结果显示，无论(PAH

－PAH

)抑或(FH-PAH

)均提示两药联合治疗效果更好(

<0.05)。但目前专业人士仍有认为rhGH治疗涉及安全性和昂贵的经济代价

，故需对患儿做谨慎评估和严密监测。

影响终身高因素的相关性分析已证实，初治年龄与身高获益呈负相关，本文结论与之一致。但以往文献以初治年龄≤6岁与>6岁比较，后者无获益

。本组因6岁前治疗患儿数量有限，采用初治年龄≤8岁与>8岁GnRHa组终身高获益比较，均有显著提高，但≤8岁组获益更佳(

<0.05)。而获益程度不受发病年龄影响，与文献报道一致。

本文显示TH-PAH

为影响身高获益的独立因素。在多种因素相当的情况下TH-PAH

值越大，则FH-PAH

值越大(

<0.05)，以此验证TH-PAH

可作为身高获益的预判指标。

对CPP和EFP治疗方案的确定与疗效的评判需要评判骨龄和PAH，但至今尚无最精确的方法，通常采用G-P图谱评判骨龄、B-P法预测终身高。不少文献认为用BA加速表预测骨龄明显加速的CPP存在误差，会过高估计患儿PAH，故建议用平均纵列表代替加速表

。本文采用平均纵列表预测，80例女孩停治时PAH与实际终身高比较无显著差异，提示B-P平均纵列表预测终身高的可行性。文献提出停治时女孩骨龄12～12.5岁成人身高可达到最好的结果

，本文停治时骨龄12.26岁，停治后身高增长(10.03±3.71)cm，取得满意效果。

本组80例女孩经GnRHa治疗血清LH水平及子宫卵巢容积均明显抑制，停治后6个月至1年HPG轴的活性恢复，3年内100%发生初潮，且95%月经周期达规律。个别患者月经不规则，可能与多食肥胖、生活习惯改变和未经规范诊治或遗传有关。迄今为止文献报道经GnRHa治疗的CPP患者卵巢规律性周期的发生存在很大变异(44%～96%)，停治后7年达96%

。本组与报道类似并优于报道。14例男孩身高获益、性腺激素、BMI及睾丸容积治疗初、停治时及停治后随访显示趋势类似女孩，64%(9例)出现遗精，但因例数少缺乏统计学意义。Guaraldi等

报道年轻的CPP女性PCOS的发生率经治疗者低于不治疗者(17.2%对30.8%)，最近Lazar等

12]

报道曾接受GnRHa治疗的30～50岁CPP妇女自然妊娠及妊娠并发症的发生率与正常对照组相同，而需要诱导排卵和(或)体外受精(IVF)的比例，未治疗的CPP组明显高于正常对照组(33%对12.6%)，并高于CPP治疗组(11.1%)；临床高雄激素症状伴月经不规律的发生率，未治疗的CPP组比治疗组高2倍；研究也提出CPP与PCOS发病机制均基于LH神经内分泌功能紊乱，未治疗的CPP组发生生殖问题有高流行率，故认为GnRHa治疗不会影响生育，相反对CPP妇女的生殖功能起了保护作用。本组患儿均未婚配，生殖情况有待继续跟踪随访。

对GnRHa治疗CPP患者在体重方面存在争议

13]

。有作者提出该治疗会增加患者BMI，也有报道GnRHa治疗期间BMI下降，长期随访较未接受治疗的患者低

14]

，另有研究发现经治疗正常体重的女孩BMI增加，而超重者BMI无改变

15]

。本研究无论从总体或个体发展分析，超重/肥胖比例有减无增，87.8%患儿停治时BMI

维持原状或下降，个别达终身高时BMI

增加与治疗无关。本组80例女孩初治时超重/肥胖者已近半数(41.4%)，显示肥胖与青春发育提前有一定关联。有报道早发育和12岁前出现初潮会增加成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险，故当今儿童青少年的营养饮食、生活习惯对内分泌代谢的长期影响值得进一步关注。

本院因早期患者失访多、资料完整性尚欠缺，有待今后进一步加强随访、积累更多资料。

总之，CPP与EFP经GnRHa治疗可有效改善终身高受损，停治后HPG轴活性短期内恢复，超重/肥胖比例下降，(TH-PAH

)与身高获益呈正相关，可作为身高获益的预判指标，尚未发现不良影响。有关生殖及代谢方面的远期影响仍需长期跟踪随访。

参考文献（

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