关于性早熟危害

的认识

很多家长都认为，由于现在的孩子营养好，所以发育就早，个子也高，是属于正常现象。

殊不知这些现象未必是件好事。

如果是因为性早熟引起的提前生长，是会影响身高发育，最终造成成人后身材的矮小。

正常的性发育

在正常情况下，女孩通常在十岁多时才会出现第二性征发育，如乳房发育、阴毛生长、来月经等。男孩则在十二三岁时开始出现睾丸发育、胡须生长等第二性征。如果女孩在8岁前出现乳房发育，而男孩在9岁以前出现睾丸发育的特征，就属于性早熟。

性早熟的危害

性早熟可使儿童产生心理和身体两方面的危害。孩子可能因自己在体型、外表上与周围小伙伴不同，而产生自卑、恐惧和不安。女孩过早来月经往往影响其正常生活和学习。男孩会出现早恋倾向及过早的性行为。

由于性早熟儿童往往伴有骨骼生长的加速，虽然暂时看起来比别人长得快，却提早把以后要长的部分用掉了，超前的越多，身高生长停止得越快，长大后反而会矮人一截。

怎样治疗性早熟

假性性早熟在确诊后一般不需要特殊处理，停止接触一段时间后，症状会逐渐消退。

真性性早熟目前在临床上均推荐促性腺激素释放激素类似物治疗，它可以阻止第二性征的发展，还可以延缓骨龄的进展，改善终身高。

但在应用此药物治疗期间可能会出现生长减速问题，一般在治疗半年后生长速率会回落至5厘米/年左右，近年国际上多采用促性腺激素释放激素类似物和基因重组人生长激素联合用药以克服生长减速的问题。

绝大多数性早熟是可以治好的，但早期发现、及时治疗非常重要。只要提早发现和及时治疗，性早熟的患者就可以获得正常的心理状态及期望达到的成人期身高，且越早治疗效果越好。

中枢性

(真性)性早熟诊治指南（摘自《中华儿科杂志》

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组

性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，为了规范中枢性

(真性)性早熟的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论，制定以下指南供临床参考。

[定义]

性早熟是指女童在

8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。

[病因]

1．中枢神经系统器质

2．外周性性早熟转化而来。

3．特发性CPP(ICPP)无器质

变。女性患儿约

80％～90％为ICPP；男性患儿则相反，80％以上是器质性的。

[诊断]

应首先确定是否为

GnRH依赖性性早熟，继之进行病因的鉴别诊断。

一、诊断依据

1．第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。

2．血清促性腺激素水平升高达青春期水平。

(1)促性腺激素基础值：如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛，如>5.0IU／L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。

(2)GnRH激发试验：本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。

GnRH激发试验方法：常规用GnRH(戈那瑞林)2.5μg／kg或100μg／m2静脉注射，于0min、30min、60min、90min时采血样，测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略)，合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强，峰值在60~120min出现，但不推荐其在常规诊断中使用。

CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值：取决于所用的促性腺激素检测方法，用放射免疫法测定时，LH峰值在女童应>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0时可诊断CPP（注：LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值，FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值）；用免疫化学发光法(ICMA)测定时，LH峰值>5.0IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(两性)可诊断CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6时，应结合临床密切随访，必要时重复试验，以免漏诊。

3．性腺增大：女童在B超下见卵巢容积>1m1，并可见多个直径>4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。

4．线性生长加速。

5．骨龄超越年龄1年或1年以上。

6．血清性激素水平升高至青春期水平。

以上诊断依据中，

1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短，则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠，达不到以上的诊断切割值；卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况，必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年～1年左右(B2～B3期)出现，持续1～2年；但也有较迟者，甚至有5％左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8～10ml左右时或变声前一年，持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间，并非是诊断CPP的特异性指标，病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显，而外周性性早熟亦可能有骨龄提前；性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。

综上，

CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性，临床随访性征发育呈进行性有重要意义。

二、病因诊断

须注意收集与

CPP病因有关的病史，如

、中枢神经系统病变等相关症状；对所有确诊为

CPP的患儿应排除肿瘤，需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。

三、鉴别诊断

GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟，但应鉴别以下情况：

1．单纯性乳房早发育：即部分中枢性性早熟(PICPP)，GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高)，但LH升高不显(多数<5IU／L)，且FSH／LH>1。但值得注意的是，在无任何临床先兆表现的情况下，PICPP会转化为CPP。因此，诊断PICPP后需定期随访，尤其是对乳房反复增大或持续不退者，必要时重复激发试验。

2．由非中枢性性早熟转化而来的CPP：如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等，必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。

3．先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型，早期患儿的血LH基础值升高，但在GnRH激发后不升高，病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。

[药物治疗]

CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotropingreleasinghormoneanalogue，GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyIDep和Diphereline；后者为Enantone。

GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。

GnRHa的应用指征

1．为达改善成年期终身高目的，适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者，具体建议如下：(1)骨龄：骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高：女童≤150cm，男童≤160em，或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄／年龄>1，骨龄／身高年龄>1，或以骨龄判断的身高SDS＜—2SDS。(4)性发育进程迅速，骨龄增长／年龄增长＞1。

2．慎用的指征：有以下情况时改善成年身高的疗效差，应酌情慎用：(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁，男童＞12..5岁；(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者(-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。

3．不宜应用的指征：有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著：(1)骨龄女童≥12.5岁，男童≥13．5岁；(2)女童初潮后，或男童遗精后1年。

4．不需应用的指征：(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。(2)骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。然而，由于青春成熟进程是动态的，对每个个体的判断也应是动态的，一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。

GnRHa应用方法

1．剂量：首剂80-100μg／kg，2周后加强1次，以后每4周1次(不超过5周)，剂量60-80μg／kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展)，抑制差者可参照首剂量，最大量为3.75mg／次。为确切了解骨龄进展的情况，临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。

2．治疗中的监测：治疗过程中每2～3个月检查第二性征以及测量身高；首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适；此后，对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数)，男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次，女童同时复查子宫、卵巢B超。

3．疗程：为改善成年期身高，GnRHa的疗程一般至少需要2年，女童在骨龄12.0～12．5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者，如其年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁)，预测身高可达到遗传靶身高时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。

三、停药后的监测

治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后

2年内呈现初潮。

GnRHa治疗中生长减速的处理

GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显，半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm／年左右)，部分患儿在治疗1～2年后生长速度<4cm／年，此时GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高，尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善，反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速，但应注意的是，对骨龄≥13.5岁(女)或15岁(男)的患儿，因骨生长板的生长潜能已耗竭，即使加用rhGH，生长改善亦常不显著。

rhGH应严格遵循应用指征，一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用；GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U／(kg搠)]，应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。

[病因治疗]

对于非特发性

CPP，应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗，对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是，下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿，如无颅压升高表现则暂缓手术，仅按ICPP处理。

综上所述，性早熟是多病因的性发育异常，病因的鉴别至关重要。确定

GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变，尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗，但需合理掌握应用指征，治疗中应监测、判断、掌握生长／成熟的平衡，才能达到改善成年身高的目的。

(杜敏联执笔王慕逖审定)

参与该指南讨论和审阅的专家：

王慕逖

杜敏联

沈永年

罗小平

卢忠启

张璧涛

王志超

杨艳玲

刘戈力

顾学范

沈水仙

读后小结：

近几年儿科内分泌代谢专业发展迅速，许多疾病逐渐被大家认识，

CPP作为儿科

内分泌疾病

中性发育异常的一个主要疾病，随着社会大环境的变化，

CPP的发病逐渐增多，大家对其认识也逐渐加深。

这篇指南出来的的是非常及时的，因为：

1.国内儿科专科医生对CPP的认识程度是参差不齐的；

2.治疗常常不规范，有扩大化趋势；

3.药物治疗昂贵，GnRHa是目前治疗真性性早熟唯一的疗效肯定的治疗药物。指南的治疗方法中对中药治疗真性性早熟只字未提。

这篇指南重点在于诊断标准和治疗监测、随访。

4.在临床上诊断方面，还有一点指南中未提出，但目前已作为诊断依据即：“女性10岁前出现初潮，可作为性早熟的诊断依据”。

对于骨龄诊断方面，国内广泛常用的GP图谱法准确度有限，有条件最好能采用TW3评分法，并做成年身高预测（由于预测身高只能通过当时的骨龄、年龄和身高，按照正常生长发育规律去预测成年身高。而真性性早熟儿童不能按照正常生长规律生长，预测身高可靠性有限。但至少可为制定初始治疗方案时提供参考依据，和用于治疗前后对比）。虽然指南中对于CPP的诊疗，强调了“临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。”但现在有很多医师由于工作过忙，不能亲自评估，这对用药剂量的适时调整明显不利。

还有指南中的测定值的问题，

GnRH激发值可能与青春前期值相重叠，达不到以上的诊断切割值，卵巢大小也是这样的。这需要在诊断时需动态观察、综合分析，骨龄提前并非是诊断CPP的特异性指标。

鉴别诊断中要注意的是单纯性乳房发育，很容易误诊，导致治疗扩大化。

另外，女孩

8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断。但女孩以乳房发育为最初发育迹象，与男孩以睾丸增大为发育迹象相比，不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理，因为卵巢发育后性激素才会增加，之后才会有乳房发育，但卵巢在腹腔内，不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能绝对化。

发育年龄超过性早熟诊断标准年龄，但女孩

10前，男孩11岁前出现发育迹象，如果预测成年身高较低时，可下青春期发育提前的诊断，可以进行医学干预。

5.治疗方面，对于GnRHa应用指征，指南中首次详细的描述了慎用、不宜和不需治疗的指征。指南所列指征是针对CPP治疗的共性指标，虽然相对保守，特殊情况下可适当放宽骨龄指标，但放宽骨龄指标一般以不超过0.5岁宜，如果骨龄过大，使用GnRHa，至少对提高终身高意义不大。

对于治疗中生长减速的处理，指出了详细的处理原则，对于

rhGH的使用指征必须严格控制，rhGH+GnRHa联合治疗费用昂贵。

GnRHa治疗剂量是个难点，需要个体化，即不同病人，不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后第一个月，之后每3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等，每半年复查骨龄，以便适时调整剂量。剂量过大，生长过于缓慢，对提高成年身高帮助不大，剂量过小，青春期难以控制，达不到治疗目的。对于骨龄较大者，首剂加强更有必要。

在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中，为了便于观察治疗结果，建议体重30KG以上真性性早熟儿童，GnRHa剂量一律全针，30KG以下，一律半支。近期国内也有专家建议，对于真性性早熟治疗，“不论年龄、体重，GnRHa一律全针，中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担，也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用，但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强抑制不足。目前也确实有以欧洲代表的儿童内分泌专家建议，GnRHa使用高剂量，尽可能抑制骨龄增长，并尽可能联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善，家长不需要承担费用，且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg，还有11.5mg的剂型，而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型，对于体重、骨龄较大者，不加强控制效果有可能受影响。同时，目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查，适时调整GnRHa的精细化治疗。精细化治疗，虽然复查可能需要更详细，医生也需要付出更多精力，但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面，有可能对儿童、青少年造成终身影响，家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗！

治疗时间不宜过短，由于GnRHa的使用初期，有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用，之后才有性激素的缓慢下降，治疗前半年，抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显，第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的，时间过短，意义不大。

GnRHa之所以能起比较长时间的作用（长效）的原理是做制成崩解时限不同的微囊，微囊最长释放时间不超过28（达菲林）或33（抑那通）天，过度延长注射时间是不合适的！

6、指南中“首剂3个月末复查GnRH激发试验”只能作为治疗是否有效的指标之一，并不能作为最佳剂量调整指标。因为剂量越大，能有效控制可能性越大。

来源关注生长发育

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专家介绍：

许峥嵘，1981年出生，副主任医师，副教授，硕士研究生，河北省医师协会青春期医学医师分会委员；张家口市医学会内分泌代谢分会委员；张家口市医学会糖尿病足分会委员；张家口市医学会骨质疏松分会委员，2007年毕业于山西医科大学研究生院，获内科学内分泌硕士学位，2010年晋升为主治医师，2013年到北京协和医院内分泌科进修学习一年，2016年晋升为副主任医师。2018年晋升为副教授。在糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病等诊治方面积累了丰富的临床经验，负责张家口市唯一的

生长发育门诊、矮小门诊

。目前以第一作者发表核心期刊论文8篇，以项目负责人完成张家口市科技局科研课题2项，目前在研河北省卫计委课题1项、张家口市科技局课题1项。

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无恒难以做医生，做任何学问都要勤奋和持久，学医尤需如此。医生这个职业的特殊之处在于，一举手一投足都接触病人，医术好些精些，随时可以活人，医术差些粗些，随时可以害人。一个医生，如果不刻苦学习，医术上甘于粗疏，就是对病人的生命不负责任。当然，就是勤奋学习，也不等于就能万全地解决疾病。但无怠于学，至少可以无愧于心。

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