铜绿假单胞菌是

临床常见的非发酵葡萄糖

专性需氧革兰阴性杆菌，布于广泛的环境中，是条件致病菌，基因组（5.5-7Mbp）相对于其他细菌较大，可引起多种感染，尤以医院内感染和VAP多见。铜绿全球有ST235，ST111和ST175三种高风险克隆，中国以ST235，ST111为主。

铜绿假单胞菌是临床常见的非发酵葡萄糖的革兰氏阴性菌，是导致感染性疾病一个非常重要的病原体，依据CHINET和CARSS数据，铜绿假单胞菌在临床分离菌种数量中占第三位。

铜绿假单胞菌是感染病重要致病微生物，导致疾病众多如绿甲综合症、坏死性脓疮、感染性内膜炎等，尤其在肺部感染占有非常重要的地位。

流行病学

CARES耐药监测网，即中国医院内感染的抗菌药物耐药监测计划（ChineseAntimicrobialResistanceSurveillanceofNosocomialInfections）主要关注引起院内获得性血流感染（BSI）、院内获得性肺炎（HAP）和院内获得性腹腔感染（IAI）的致病菌和相关临床信息，2007至2018年CARES共进行6次监测。CARES监测全国多城市主要院内感染病原菌的分布，明确抗菌药物的活性变化，指导院内感染的临床治疗。在2018年CARES总的数据中铜绿排在第四位，HAP感染铜绿排第二位。

铜绿假单胞菌感染的确定诊断需要微生物学证据。当无菌体液标本比如血液、脑脊液、胸腔积液、无菌条件下抽取的关节腔的穿刺液以及腹腔穿刺液等培养阳性具有确诊意义；然而在非无菌体液培养阳性时，临床医生需要努力甄别是感染还是定植，也就是要思考到底需不需要治疗的问题。大家知道，定植、感染与疾病是连续过程，微生物与宿主相互作用决定其临床表型，我们要综合评估来做临床决策。首先要考虑的是分离的微生物的致病力和数量。铜绿假单胞菌致病力弱于金葡菌和肠杆菌科细菌，但强于不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌；如果实验室能够进行半定量培养将有助于临床决策。然后要评估伴随着微生物培养阳性是否出现了机体应答反应。从定植、感染发展为临床疾病宿主应该出现应有的应答反应，包括感染部位的局部应答，比如咳嗽、咳痰、气短、肺部啰音等，还可能有机体应答的全身表现比如发热、炎症指标增高、影像学异常等。最后要评估宿主免疫状态。如果患者处于极度免疫缺陷可能导致机体应答反应不典型，甚至不出现应有的机体应答反应，所以可能需要“积极”的临床治疗，患者在治疗策略上可以相对“保守”。“定植还是感染”的理论思考到“治与不治”的临床决策考验医生的智慧和悟性。

铜绿假单胞菌感染经验性治疗启动——如何评估病原体？

铜绿假单胞菌可以造成全身各个部位的感染，那是不是所有的感染部位在经验治疗中都要覆盖铜绿假单胞菌？显然不是。这就要求我们要在流行病学基础上进行个体化评估。

社区获得性的下呼吸道感染如COPD急性细菌性加重、支气管扩张合并感染时，铜绿假单胞菌感染发生在近期住院、频繁使用抗菌药物、频繁急性加重，或者稳定期分离出铜绿假单胞菌的患者；否则最要覆盖的病原体的应该是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡莫拉氏菌甚至非典型病原体。CAP的铜绿高危因素包括结构性肺病、重度COPD、过去三个月应用广谱抗生素、近期住院（特别是ICU气道开放）。

对于院内肺炎（HAP/VAP）耐药病原体感染风险分层要注意考虑自主通气还是机械通气，早发性还是晚发以及抗生素暴露史。铜绿假单胞菌感染多发生在有抗生素暴露史的晚发VAP。

临床上治疗要覆盖铜绿的疾病还包括粒缺伴发热的经验治疗。

其他感染如皮肤软组织感染里铜绿少见（除非粒缺/烧伤），UTI铜绿少见（除非长期、反复尿道操作+抗生素暴露），腹腔感染铜绿少见（除非三型腹膜炎），血流感染中有一定风险，但多为晚发的医院获得性的感染。

铜绿假单胞菌感染抗生素治疗策略——如何评估耐药性？

世界卫生组织认定多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌是一种严重的威胁，会对易感病人造成严重的甚至威胁生命的感染。

铜绿假单胞菌既对⼀些抗生素天然耐药，又可在治疗过程中获得耐药性，这种特性有助于增强其细菌毒力，某些菌株甚至还具有多重耐药性（对3类或3类以上的抗生素耐药）。据可靠统计数据，2005年-2014年间，铜绿假单胞菌对抗生素的耐药率从低到高依次为：阿米卡星＜头孢他啶＜头孢吡肟＜环丙沙星＜庆大霉素＜美罗培南＜哌拉西林他唑巴坦＜亚胺培南＜头孢哌酮舒巴坦＜哌拉西林＜头孢哌酮＜氨曲南。10年间庆大霉素、环丙沙星、哌拉西林的耐药率上升最快。据CHINET2018年上半年对7826株铜绿假单胞菌抗菌药物耐药率监测数据显示，高达93.4%菌株对替加环素耐药，35.5%菌株对替卡西林克拉维酸钾耐药，位居第二位，对多粘菌素B耐药率最少，占0.5%。

在经验治疗中对病原体耐药性评估也同样需要了解流行病学，并在流行病学基础上进行个体化评估。比如根据CHINET2019年数据铜绿对大多数药物(除了氨基糖胺和多粘菌素)敏感性低于80%，是否意味着经验治疗已经不能够选择出来敏感可用的抗生素？这就要求我们要在流行病学基础上做个体化评估。

在社区获得肺炎（CAP）中，MDR铜绿的危险因素要重点关注患者在过去三个月的抗生素暴露史。即使对于院内肺炎，2016IDSAHAP/VAP指南也指出在下列两种情况下可能单药治疗，即没有耐药风险以及患者所在ICU对考虑使用单药的抗生素的耐药性小于10%。

铜绿假单胞菌的耐药机制，涉及细菌耐药的所有机制，其耐药表型也呈现多重耐药到广泛耐药，甚至全耐药的发生发展趋势。

PA的常见耐药机制和致病机理

特别要注意铜绿假单胞菌的生物膜，它由相同微生物分泌的细胞外基质(ECM)覆盖的某些表面上形成，其成分主要是胞外多糖（EPS），细胞外DNA（eDNA），RNA，蛋白质和脂质；ECM保护生物膜免受恶劣环境的影响，因此，生物膜中的细菌通常比浮游性细菌更能抵抗各种消毒剂和抗菌药物；生物膜对宿主免疫反应的抵抗可能导致宿主的慢性感染。

对PA而言，PA生物膜容易在导管和呼吸机管上形成，引起的常见疾病有呼吸机相关性肺炎(VAP)、囊性纤维化(CF)、慢性伤口感染。由于它生物膜物理机械或生化机制限制的抗生素的渗透，所以PA会表现出虽然在体外我们做出这个药敏实验是敏感的，但是在体内它是耐药的，因为生物膜的产生，它抵御宿主免疫系统难以根除，还有我们前面讲到他可以形成持留菌，造成它的一个持续感染和复发感染。

PA生物膜感染的治疗，在导管相关性感染，可以用抗生素锁定疗法(ALT)，而针对慢性伤口感染，迅速清创很关键。还可以使用噬菌体疗法、生物膜定向疗法，目前我们说主要是针对这些生物膜的粘附的抑制，包括群体感应系统的抑制、群体淬灭、增强宿主反应，抑制信号传导，还有抗生物膜肽和分子等等这样的一些策略。以下这些替代治疗策略多数还处于实验室阶段，尚未大规模应用于临床。

治疗原则

发现感染时尽可能的控制感染源，排除与感染相关的装置等。根据药动学制定个体化给药剂量和方案，重视抗感染外的综合治疗，如必要时给予营养支持等。在经验性或针对治疗时，应充分的考虑抗生素耐药问题。感染铜绿假单胞菌耐药分离株的高危因素包括：入住ICU、卧床状态、存在植入物、抗生素使用史、糖尿病、手术史等。尤其是高风险或重度感染的患者需接受联合治疗。

具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物

①经验性用药：一般而言，对于病情较轻或非多重耐药铜绿假单胞菌感染者，应结合患者体征、感染指标、近期用药情况等综合分析，一般首选β-内酰胺类药物，如酶抑制剂复合制剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)或碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南)；β-内酰胺类药物过敏或其他原因不能使用时，可采用氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物。

仅在对于已知或疑似铜绿假单胞菌严重感染的患者，当抗生素耐药的风险较高时或不恰当的抗生素治疗有可能会使患者的死亡率增高时，我们建议应用两种类别不同且具有体外抗铜绿假单胞菌活性的药物作为经验性治疗。这类情况包括:当患者存在严重脓毒症或脓毒性休克的征象时、有菌血症的中性粒细胞减少患者、有严重感染的烧伤患者(多重耐药性铜绿假单胞菌感染的发生率较高)、根据本医院细菌耐药性统计，对所选的抗生素种类耐药的发生率较高(如，大于10%-15%)的其他情况。在这些情况下，使用联合治疗的理论依据是增加经验性抗生素治疗有效的可能性。对于无严重脓毒症和休克的其他感染，使用一种具有抗假单胞菌活性的药物进行经验性治疗是恰当的做法。如果采取经验性联合治疗，应选用两种作用机制不同的药物。一般而言，如果没有禁忌证，我们就使用一种β-内酰胺类作为第1种药物，并使用一种氨基糖苷类作为第2种药物。

应注意的是，经验性选择药物过程中尽量避免选用患者近期使用过的抗生素，并且应结合患者所在医院的铜绿假单胞菌耐药率选择抗生素。

②针对性用药：通过药敏结果提示调整用药方案，大多数可采取单药治疗。铜绿假单胞菌的检出率高，耐药性强，其在不同地区、医院、科室及不同年龄的患者中对不同的抗菌药物耐药性相差较大，所以应根据药敏试验结果合理选用抗菌药物并加强细菌耐药监测，以期更合理使用抗菌药物。‍

铜绿假单胞菌感染抗生素治疗策略-两药治疗

2016IDSAHAP/VAP指南指出在下列情况下考虑使用不同类别的两药治疗：第一耐药风险；第二所在的ICU的细菌耐药监测考虑使用单药的抗生素的耐药性大于10%；第三所在ICU总体抗生素敏感性未知。两药治疗是首先是基于“增加初始治疗的正确性”。对于所在ICU对考虑使用的单药耐药性超过10%，如果a药不敏感，但b药可能敏感，这就增加了初始治疗的正确性，一旦有了微生物结果后就可以从两药转换成单药治疗。两药治疗的其他考量还包括潜在的协同作用，甚至减少耐药等。体外研究表明，ß-内酰胺联合氨基糖苷或者喹诺酮可以增加体外敏感性；还有研究发现某些联合对生物被膜包被的细菌也有提高杀菌活性的作用，这对于某些特殊感染可能有一定的意义。

关于联合治疗是否能够改善病死率，有荟萃分析认为，对于血流感染联合用药可能改善病死率。对于肺部感染联合用药，我个人认为联合氟喹诺酮药物（FQ），可能会更好，理由包括FQ本身可能有相对较好的敏感性、对肺组织有良好的穿透性、FQ呈现的线性药代动力学、有研究表明即使单药FQ可能临床有效。

对于碳青霉烯类耐药的铜绿（CRPA），我们可以采取两药联合、三药联合：

关于头孢他啶-阿维巴坦

目前治疗铜绿假单胞菌的主要药物是β-内酰胺类抗生素，包括碳青霉烯类，但是它们的耐药率不断上升，使它们的有效性被限制了。阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，可以抑制A类酶（ESBLs和KPCs）、C类酶（AmpC）和一些D类酶（如OXA-48型）的活性，但不包括B类酶（MBLs）。头孢他啶-阿维巴坦已被EMA批准用于治疗成人复杂的腹腔内感染，复杂的尿路感染（包括肾盂肾炎）、医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎）和需氧革兰氏阴性菌引起的治疗选择有限的成人感染。

2019年9月6日，我国获批的新型抗菌药物思福妥（注射用头孢他啶阿维巴坦钠2.5g），于9月6日在上海和杭州等多家医院开出了首日处方。

头孢他啶阿维巴坦是由β-内酰胺类抗菌药物头孢他啶和β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦组成的复方制剂。它的适应症主要为以下3种：

1.复杂性腹腔内感染（cIAI）：适用于联合甲硝唑治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌。

2.医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）：适用于治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。

3.在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。

2015年至2017年间，欧洲18个国家的77个医学中心收集了21850株肠杆菌和6156株铜绿假单胞菌，作为国际最佳耐药监测网络（INFORM）研究的一部分。本研究分析了这些细菌对头孢他啶-阿维巴坦和其他对比药物的敏感性。根据CLSI指南，使用微量肉汤稀释法进行抗菌药物敏感性试验。并用多重PCR方法证实了β-内酰胺酶的存在。

该研究共收集到21850株肠杆菌目细菌。它们对头孢他啶-阿维巴坦敏感率最高（99.0%），其次为碳青霉烯类，敏感率>90%（美罗培南：96.3%；亚胺培南：92.8%），再次阿米卡星（95.2%）。总体对多粘菌素敏感率为83.1%（奇异变形杆菌对多粘菌素天然耐药，除去它其他肠杆菌对多粘菌素的敏感率≥94.6%）。对其他药物敏感率：哌拉西林-他唑巴坦（79.5%）、头孢吡肟（78.6%）、氨曲南（74.9%）、头孢他啶（74.6%）、左氧氟沙星（71.9%）。

980株弗氏柠檬酸杆菌对药物的敏感率依次为多粘菌素（99.7%）、头孢他啶-阿维巴坦（99.0%）、阿米卡星（98.5%）、美罗培南（98.3%）和亚胺培南（97.9%）。

1500株阴沟肠杆菌对药物的敏感率依次为头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南（均为97.2%）、阿米卡星（96.9%）、多粘菌素（96.5%）、亚胺培南（95.9%）。

6675株大肠杆菌对药物的敏感率依次为头孢他啶-阿维巴坦（99.8%）、多粘菌素（99.7%）、碳青霉烯类（美罗培南：99.6%；亚胺培南：99.5%）和阿米卡星（96.5%）。

1243株产酸克雷伯菌对药物的敏感率依次为头孢他啶-阿维巴坦（99.6%）、粘菌素（99.7%）和所有其他比较药物（范围：84.2%至99.3%）。

6140株肺炎克雷伯菌对药物的敏感率依次为头孢他啶-阿维巴坦（98.3%）、黏菌素（94.6%）、阿米卡星（90.9%）、亚胺培南（89.4%）、美罗培南（89.3%）。对其他比较药物的敏感率范围为53.3%（阿莫西林克拉维酸）至62.3%（哌拉西林他唑巴坦）。

1145株奇异变形杆菌对药物的敏感率依次为头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南（均为99.7%）、哌拉西林-他唑巴坦（98.0%）、氨曲南（93.4%）、阿米卡星（91.7%）和头孢他啶（90.6%）。奇异变形杆菌对多粘菌素具有内在的抗药性，只有不到1.0%的菌株是敏感的。

6156株铜绿假单胞菌对药物的敏感率依次为多粘菌素（99.5%）、头孢他啶-阿维巴坦（92.3%）、阿米卡星（87.5%）。对碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南的敏感率在71.4%～78.6%之间。

共有5270株肠杆菌（24.1%）被确定为多重耐药，4842株（22.2%）被鉴定为耐头孢他啶。共有4461株（20.4%）肠杆菌对ESBL编码基因进行了筛选，鉴定出3541个ESBL阳性。对4461株（20.4%）肠杆菌进行碳青霉烯酶检测，940株（4.3%）碳青霉烯酶阳性。

铜绿假单胞菌中，1405株（22.8%）耐头孢他啶，1673株（27.2%）多重耐药。共有1659株（26.9%）铜绿假单胞菌对美罗培南的MIC≥4mg/L，并通过多重PCR检测ESBLs和碳青霉烯酶：ESBLs阳性89株（1.4%），碳青霉烯酶阳性306株（5.0%）。

研究表明，2015年至2017年期间从欧洲收集的肠杆菌和铜绿假单胞菌对头孢他啶-阿维巴坦高度敏感，这表明它对于抗生素选择有限的患者是一种有用的替代药物。抗菌药物的耐药率还需要持续的监测。头孢他啶-阿维巴为目前日益严重的临床耐药菌的治疗提供了更多药物选择，意义重大！

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来源：综合

西南医大中医院静脉用药调配中心

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