点击标题下「

中华实用儿科临床杂志

」快速关注

作者：寇睿张颖雷珂田飞刘静杨洪秀陈志红

通信作者：陈志红，Email：chchch96@sina.com

作者单位：266003青岛大学附属医院神经内分泌儿科（寇睿、张颖、田飞、刘静、杨洪秀、陈志红），儿科研究所（雷珂）

本文刊发于中华实用儿科临床杂志，2018，33(20):1573-1577.

摘要和关键词

患儿，女，6岁，2年内先后2次“进食甜点后出现呕吐、乏力伴发热1d”入住青岛大学附属医院神经内分泌儿科。急查血气分析有严重低血糖、重度酸中毒和高乳酸血症，尿酮体阳性，低血糖和酸中毒纠正迅速；患儿生长发育良好，智力水平正常，肝轻度大；血清尿酸一过性升高，2次尿气相色谱质谱分析提示甘油尿和酮尿。甘油尿是独特的代谢异常指标，以“甘油尿”为关键词，在PubMed查相关文献，检索到3种相关疾病：果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症、甘油激酶缺乏症和复合型甘油激酶缺乏症。进一步阅读3种疾病相关文献，了解疾病特点和实验室检查，临床基本排除甘油激酶缺乏症和复合型甘油激酶缺乏症。Sanger测序检测

FBP1

基因突变，发现该女童携带

FBP1

基因的复合杂合突变c.355G>A/c.960delG，并且是目前尚未报道的新突变。追溯疾病的特质性线索进行靶向性基因检测，是遗传代谢病精准诊断和治疗的有效方法之一。

关键词

果糖1，6-二磷酸酶缺乏症；甘油尿；低血糖；酸中毒

低血糖和酸中毒是儿科常见的急危重症，常见于新生儿、重症感染、内分泌疾病及遗传代谢病等，明确病因对避免低血糖和酸中毒反复发作至关重要。遗传代谢病病种繁多，临床表现缺乏特异性，依靠现有的实验室检查做出明确诊断较为困难。随着生化代谢检测和分子生物学检测水平的不断提高，许多罕见的遗传代谢疾病得到明确诊断。青岛大学附属医院收治1例因反复严重低血糖和酸中毒2次入院治疗，且低血糖和酸中毒纠正迅速的学龄期患儿，本研究总结该患儿临床特征及诊治过程以提高临床医师对遗传代谢病的认识。

临床资料

1.1第1次住院情况

1.1.1现病史

患儿，女，5岁，因“呕吐伴发热1d”于2014年10月14日首次就诊青岛大学附属医院神经内分泌儿科。患儿因空腹进食桃酥后出现呕吐2次，为胃内容物，非喷射性，伴阵发性腹上区痛；发热，体温波动在37.8℃左右，精神萎靡不振，全身乏力、大汗，无寒战，无头晕、头痛和抽搐；自服感冒药物，不久再次呕吐，为大量咖啡样物，急来诊。急诊血气分析：pH6.98，氧分压［p（O

）］151mmHg（1mmHg=0.133kPa），二氧化碳分压［p（CO

）］16mmHg，钾离子（K

）6.2mmol/L，钠离子（Na

）127mmol/L，碳酸氢盐（HCO

）4.8mmol/L，细胞外碱剩余：-27.8mmol/L，氧饱和度98%，乳酸11.8mmol/L，阴离子间隙22.8mmol/L。

1.1.2既往史

1年前因空腹进食桂圆后出现呕吐，于当地医院予抑酸、补液对症治疗7d好转出院，诊断不明确。

1.1.3个人史和家族史

第2胎，第2产，足月剖宫产，智力运动发育正常。父母体健，非近亲结婚；否认家族中同类病例，有一姐姐，身体健康。

1.1.4体格检查

体温37.6℃，脉搏136次/min，呼吸32次/min，血压110/58mmHg。身高112cm，体质量19kg，体质量指数（BMI）15.1kg/m

。神志清，精神萎靡，深大呼吸，无皮疹，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心率136次/min，心音有力，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛和反跳痛，肝肋下3.5cm，质韧，边缘锐利，脾肋下未及，肌力、肌张力正常。双Babinski征阴性。

1.1.5辅助检查

1.1.5.1一般检查

血常规：白细胞23.01×10

/L，中性粒细胞18.29×10

/L，中性粒细胞比率0.795，降钙素原（PCT）2.07μg/L；尿常规：pH6.0，白细胞（-），隐血（-），酮体（+-）；血生化：丙氨酸转氨酶（ALT）18U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）29U/L，肌酸激酶（CK）230U/L（正常值50~310U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）32U/L（正常值0~17U/L），三酰甘油1.5mmol/L（正常值0.30~1.92mmol/L），总胆固醇2.7mmol/L（正常值2.32~5.62mmol/L），尿酸791μmol/L（正常值89.2~416.0μmol/L）；血培养阴性；血凝常规正常；腹部CT示脂肪肝。

1.1.5.2内分泌检查

醛固酮（立位）183.66ng/L（正常值81.2~348.0ng/L）；血清胰岛素6.2IU/L（正常值2.6~24.9IU/L）；皮质醇（上午8点）410nmol/L（正常值171~536nmol/L），皮质醇（下午4点）49.85nmol/L，促皮质素（ACTH）（上午8点）5.65nmol/L（正常值7.2~63.6nmol/L）；血氨12μmol/L（正常值9~33μmol/L）。

1.1.5.3遗传代谢物筛查

血串联质谱分析：多种酰基肉碱增高；尿气相色谱-质谱分析：甘油酸-3160.0，3-羟基丁酸545.4，丙酮酸219.7，提示甘油尿和酮尿。

1.1.6治疗和转归

积极补液、泵糖、纠酸，抗感染等对症治疗后，入院第3天酸中毒纠正，无呕吐、呕血，正常进食，血糖正常，0.5个月后复查血脂和尿酸、血和尿代谢筛查恢复正常，高度疑诊遗传代谢病，但未明确诊断，建议家长预防感染，一旦出现类似症状及时就诊。

1.2第2次住院情况

1.2.1现病史

因“呕吐、乏力1d，发热0.5d”于2015年11月24日第2次就诊。患儿因进食大量奶油蛋糕等甜食后，逐渐出现全身乏力，精神不振，无头晕、头痛，呕吐1次，非喷射性，为胃内容物，伴阵发性腹痛，腹上区为著，体温37.8℃。症状与1年前极其相似。于急诊抽搐1次，表现为全面性发作，持续约1min，抽搐时体温正常，予静脉推注地西泮抽搐停止。急查血气分析：pH6.8，p(O

)175mmHg，p(CO

)28mmHg，氧饱和度100%，Na

128.0mmol/L，K

4.6mmol/L，Cl

97mmol/L，HCO

4.4mmol/L，细胞外碱剩余-30.1mmol/L，阴离子间隙23mmol/L，血糖0.5mmol/L，乳酸10.6mmol/L，血氨39μmol/L。

1.2.2体格检查

体温37.8℃，脉搏128次/min，呼吸28次/min，血压97/66mmHg。精神不振，深大呼吸，口有烂苹果味，咽部充血，心肺无特殊，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下3cm，质韧，边缘锐利，脾肋下未及，肌力、肌张力正常，病理征阴性。

1.2.3辅助检查

1.2.3.1一般检查

血常规：白细胞36.82×10

/L，中性粒细胞31.53×10

/L；PCT2.34μg/L；血生化：ALT91U/L，AST275U/L，三酰甘油1.76mmol/L，总胆固醇2.48mmol/L，尿酸791μmol/L；尿常规：pH6.0，酮体（++）；血凝正常。

1.2.3.2遗传代谢物筛查

血串联质谱检查仍显示多种酰基肉碱增高；尿气相色谱-质谱分析：甘油酸-389.8，3-羟基丁酸356，丙酮酸119.7，仍提示甘油尿和酮尿。

1.2.4入院治疗经过

急诊入院给予静脉输注葡萄糖、补液、纠正酸中毒、抗感染等治疗，血糖和酸中毒可以迅速纠正，1d后患儿精神好转，第3天酸中毒纠正。

查房分析

2.1田飞主治医师

患儿系学龄前期女性儿童，先后2次均是急性起病，主因均是“呕吐伴发热”。查体：精神不振，生长发育良好，有酮症酸中毒的烂苹果味和深大呼吸，同时有肝脏轻度大伴质地改变，急性期血气分析均显示低血糖和酸中毒，尿中有酮体。首先要排除重症感染，患儿均有发热伴呕吐，外周血象明显升高，提示有感染；但感染中毒症状不重，血压正常，无微循环障碍，排查呼吸系统、消化系统和泌尿系统等均无感染征象，普通抗感染和输糖纠酸治疗后很快症状改善，故排除重症感染诱发低血糖和酸中毒。患儿2次发病均在进食甜点后，而非长时间空腹饥饿状态，排除葡萄糖摄入不足因素导致的低血糖和酸中毒。同时，还要考虑到体内唯一的降血糖激素—胰岛素分泌异常，即高胰岛素血症

［1］

，多数在新生儿期和婴儿早期发病，有难以纠正的持久性低血糖症，常导致中枢神经系统出现不可逆的损伤；血胰岛素水平在低血糖时异常增高，替代的能量物质如游离脂肪酸和酮体利用受限，因此尿酮体阴性，也不会伴酸中毒；该患儿间断发作性低血糖症，伴尿酮体阳性和酸中毒，不符合高胰岛素血症。第1次发病时已高度怀疑遗传代谢病，及时送检血、尿遗传代谢病筛查，但由于低血糖和酸中毒纠正迅速，未能进一步探究和明确病因；间隔1年后类似诱因下再次严重的低血糖和酸中毒，更怀疑遗传代谢疾病。

2.2刘静主治医师

该患儿生长发育良好，综合2次住院内分泌激素检查无异常，可排除内分泌疾病相关低血糖问题。患儿2次入院均表现严重代谢紊乱，除严重低血糖和重度酸中毒外，血清尿酸水平显著升高，有脂肪肝，因此均高度提示代谢性疾病，包括糖代谢障碍疾病和有机酸血症。糖原累积症Ⅰ型临床表现与之最相似，表现为空腹严重低血糖伴酮症和乳酸酸中毒，及高脂血症、高尿酸血症和肝功能异常；但糖原累积症患儿往往生长发育迟缓，反复低血糖甚至无症状性低血糖导致智力发育低下

［2］

，本例患儿生长发育良好，智力正常，与之不符，故可排除。遗传性果糖不耐受症系因果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致，婴幼儿时期断奶后或添加含果糖的辅食后短时间内出现呕吐、淡漠、昏迷等低血糖症状，生长停滞，畏食含果糖的食物和糖果；进行性肝功能不全伴肝脾大，肾小管功能不全，该患儿5岁首次发病，生长发育良好，肝肾功能无异常，与之不符，也可排除。有机酸血症包括甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、黑酸尿症、戊二酸血症Ⅰ型等

［3］

，本质是氨基酸代谢异常，常在新生儿期、婴儿早期因应急反应以严重代谢紊乱发病，表现惊厥、意识障碍、严重低血糖和代谢性酸中毒等，缓解期也有发作性呕吐、喂养困难、生长发育迟缓、肌张力低下等，代谢紊乱期尿气相色谱-质谱分析有相应的有机酸尿改变；本例患儿虽有严重低血糖和代谢性酸中毒，但其他与上述表现不符，排除有机酸血症。

2.3张颖副主任医师

总结2次发病特点：（1）空腹进食甜品后反复急性发作代谢紊乱；（2）代谢紊乱表现为严重低血糖和阴离子间隙增高性的代谢性酸中毒，乳酸血症和酮尿；（3）低血糖和代谢性酸中毒易于纠正；（4）血生化检查一过性高脂血症和高尿酸血症；（5）内分泌激素检查无异常；（6）尿气相色谱-质谱分析提示甘油尿和酮尿；（7）智力和体格发育基本同健康同龄儿童。同意田飞主治医师和刘静主治医师的分析，可以诊断遗传代谢性疾病，除了糖代谢障碍疾病和有机酸血症，还要考虑到脂肪酸氧化障碍和线粒体疾病。脂肪酸氧化障碍与本例患儿相似点是感染、饥饿后出现低血糖和代谢性酸中毒，造成意识障碍、肝大；但是脂肪酸氧化障碍为低血酮性低血糖，有心脏受累表现如心肌病和心律失常，复发性横纹肌溶解，生长发育迟缓及智能障碍等，血、尿代谢病筛查有二羧酸尿和肉碱缺乏，该例患儿没有这些异常，可排除。线粒体基因突变致线粒体产能障碍，人体能量代谢需求旺盛的器官组织受累严重，多表现为神经、肌肉、肝肾等多系统受累，同时有乳酸酸中毒，该患儿与之不符。需要进一步排查其他少见的糖代谢异常疾病。

2.4陈志红主任医师

患儿2次严重代谢危象均有低血糖、酸中毒、高脂血症、高尿酸血症、酮尿和甘油尿，其中低血糖、酸中毒、高脂血症、高尿酸血症和酮尿在已知的代谢性疾病中经常被提到，唯有“甘油尿”是该患儿的特质性代谢异常指标

［4］

。因此诊断排查思路上要以“甘油尿”为切入点。以“甘油尿”为关键词，在PubMed进行文献检索，检索到3种相关疾病：果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症、甘油激酶缺乏症和复合型甘油激酶缺乏症，这3个疾病均影响到糖异生，属于糖异生障碍疾病。进一步阅读3种疾病相关文献，了解疾病特点和实验室检查：果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症临床特征为有诱因可循的发作性严重低血糖和代谢性酸中毒，并且迅速纠正，同时有一过性高脂血症和高尿酸血症，诱因多为感染、禁食或进食大量果糖，为常染色体隐性遗传疾病，致病基因为

FBP1

［5］

；甘油激酶缺乏症因甘油激酶活性减低，甘油不能转化为糖，常表现为空腹低血糖、持续性高三酰甘油血症和类瑞氏综合征样表现；复合型甘油激酶缺乏症同时有多个单基因缺陷病的临床表现，最常见表现是先天性肾上腺皮质功能低下、甘油激酶缺乏症、杜氏肌营养不良三联征

［6］

。该患儿无持续性高脂血症，无肾上腺功能低下的临床表现和实验室检查异常，无肌无力和肌酸激酶显著升高，且甘油激酶缺乏症和复合型甘油激酶缺乏症是X连锁隐性遗传，常见男性发病而女性为携带者，本例患儿是女性，因此临床基本排除这2种疾病。该患儿临床表现与果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症非常契合，考虑果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症可能性大，进一步完善相关基因检测。

查房后进一步的检查结果

经医院医学伦理委员会批准（批准文号：QYFYKYLL-2016-04-28-06），在患儿监护人签署知情同意书后抽取患儿及父母、姐姐的静脉血各2mL送检，行

FBP1

基因分析。

3.1基因检测结果

FBP1

基因突变分析显示复合杂合突变c.355G>A/c.960delG，即第4外显子是错义突变c.355G>A，使第119位密码子由GAT变成AAT，编码氨基酸由天冬氨酸变成天冬酰胺，患儿父亲和姐姐是携带该基因突变的杂合子；还有第8外显子的缺失突变c.960delG，使密码子在960位点因缺失1个G碱基出现移码，开放阅读框架移位终止密码子提前出现，使肽链翻译提前终止，造成蛋白质结构发生改变，患儿母亲是携带该突变的杂合子（图1）。

3.2基因突变蛋白功能预测

突变体蛋白功能预测网站：SIFT和PolyPhen-2软件进行第4外显子c.355G>A突变即p.D119N致病性预测，发现第119位的天冬氨酸自原生动物到人类是高度保守序列（图2），发生突变后预测有高度致病性。c.960delG导致第8外显子960位点缺失1个G碱基从而导致阅读框移码，使肽链翻译提前终止，从正常的338个氨基酸缩短至328个，该段在多物种间高度保守（图3），推测该突变高度可能致病。

出院诊断

果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症。

出院和随诊情况

出院时嘱预防感染，规律进餐避免饥饿，适当限制富含果糖食物及高蛋白、高脂食物的摄入，间断检测空腹血糖，尤其在感染时密切监测血糖。出院后至今已随访2年，随访期间因泌尿系感染和进食甜味饮料先后出现2次急性代谢紊乱，家长自测血糖示低血糖，自服糖水，控制不佳后入院，静脉滴注100g/L葡萄糖后，低血糖和酸中毒很快纠正，近0.5年无类似发作，门诊定期随访情况良好，体格及智力运动发育基本同健康同龄儿童。

链接：果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症

果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症是一种罕见的遗传代谢病，为常染色体隐性遗传，其机制为

FBP1

基因突变导致果糖-1，6-二磷酸酶活性缺乏或降低，影响糖异生代谢途径，进而出现低血糖，同时伴糖异生底物如乳酸、甘油等堆积，故长时间禁食、摄入大量果糖、发热、呕吐等是该病的诱因。该患儿2次入院均有诱因，均是空腹进食甜品。感染应急后酸性物质如乳酸等生成增多，果糖-1，6-二磷酸酶缺乏导致糖异生产葡萄糖途径受阻，带来严重低血糖、乳酸血症和严重的代谢性酸中毒。果糖也是膳食中重要的能源物质之一，果糖代谢产物恰好是糖酵解的中间产物，可循糖酵解氧化代谢，也可进行糖异生，维持血糖，促进肝内糖原储存，果糖-1，6-二磷酸酶在此也担当重要角色；果糖-1，6-二磷酸酶缺乏或活性减低，糖异生途径受阻，造成果糖-1-磷酸的堆积，大量消耗肝中磷酸的储备，进而使三磷酸腺苷水平下降，加速糖无氧酵解，导致乳酸酸中毒及餐后低血糖；因此，果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症患者要预防感染，限制大量果糖摄入，尤其是空腹时摄入大量果糖。甘油也是糖异生的重要底物之一，同样是脂肪分解的中间产物，果糖-1，6-二磷酸酶缺乏甘油转化为葡萄糖途径受阻，甘油及其中间产物堆积，由尿中排出，临床表现复发性甘油尿；甘油堆积同时会抑制脂肪的合成与分解，带来高脂血症，沉积在肝脏导致肝大，甚至脂肪肝。因为有机酸增多，造成酸中毒，可影响尿酸排泄，所以可导致高尿酸血症。上述多种异常代谢产物短时间内大量蓄积也会带来脏器功能损伤，如肝功能异常等；高脂血症、肝功能损害和高尿酸血症往往随代谢紊乱纠正而纠正，本例患儿出现类似改变。

1970年Baker等

［7］

最早报道该病，发病率不详，至今全世界共报道100余例

［8］

，国外报道的大多数来自欧洲，亚洲国家日本报道最多；国内只有1例个案报道，尚未见家系病例报道。Kilkawa等

［9］

明确了

FBP1

基因的结构和定位，该基因位于9号染色体9q22.2-9q22.3区域，含8个外显子，全长约31kb，编码338个氨基酸。

FBP1

基因突变导致疾病的发生，迄今为止世界范围报道30余种致病突变，包括错义突变、插入突变、缺失突变、剪接突变等，错义突变约占50%；外显子8是突变热点区域

［10-11］

，c.960/961insG为最常见的突变

［12］

，2014年徐可等

［8］

个案报道患儿基因检测也是该热点突变。

对先证者及其家系成员进行

FBP1

基因检测，对结果进行PubMed查阅文献，是未报道的新复合杂合突变（即c.355G>A和c.960delG），其中第4外显子错义突变c.355G>A，导致突变体由天冬氨酸变成天冬酰胺，天冬氨酸在物种进化过程中高度保守，具有重要的生化功能。另一个缺失突变c.960delG，也是位于突变热点区域第8外显子的最常见突变c.960位置，发现的是缺失突变不同于已报道的插入突变（c.960/961insG），但是均在相同的位置，再次提示该新突变可能高度致病。家系基因分析显示父亲和姐姐均为携带c.355G>A突变的杂合子，母亲是携带c.960delG突变的杂合子，先证者表现相应临床症状，患儿父母和姐姐均无临床症状，符合常染色体隐性遗传，强有力证明上述2种新突变为致病突变。

治疗果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症理论上需要果糖-1，6-二磷酸酶替代治疗，实际上目前没有这种特效治疗。幸运的是通过恰当的生活方式干预，患者可长期带病良好生活；大多数患者预后良好，无远期神经系统异常

［13］

；危及生命主要发生于代谢紊乱期，因此预防代谢紊乱非常重要。代谢紊乱期以对症治疗为主，按照流程纠正低血糖，严重酸中毒时可予碳酸氢钠，大多数患儿不需给予碳酸氢钠，仅输注葡萄糖后酸中毒就能得到快速纠正；有感染时积极控制感染。维持治疗主要为正确的生活管理，避免代谢紊乱发生的诱因，如预防感染、规律饮食、限制富含果糖的水果和甜食的摄入及禁静脉用甘油果糖和果糖二磷酸钠等制剂，感染发生时密切监测血糖尽早预防和发现低血糖，尽早就医遏制代谢紊乱的发生和加重。本例先证者是女性儿童，家长非常担心未来生活和生育问题，国外已有果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症孕妇成功分娩健康新生儿的报道，多数女性患者可通过孕期管理成功分娩健康儿童，如血糖及血气的检测、孕期教育、饮食指导及避免低血糖等代谢紊乱的发生，且所产婴幼儿随访2年神经精神及体格发育正常

［14-15］

。该例患儿和其姐姐未来生育时要做遗传咨询，必要时进行产前诊断，避免出生缺陷的发生。

参考文献略

点击“阅读原文”，可免费下载PDF全文

版权申明: 本站文章来源于网络或网友自行上传，如果有侵权行为请联系站长及时删除。