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文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36(11):949-955

作者：施云刘坤钰陈逗逗沈敏郑旭琴

通过对患者的临床资料分析，详细描述本院诊断的以内分泌表现为首发症状的2例孤立性纤维瘤(solitaryfibroustumor,SFT)病例特点。1例由因反复头晕、心慌、肢体无力1月就诊的复发性巨大胸腔孤立性纤维瘤，发作性低血糖伴血清胰岛素明显降低，胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)和胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)比值大于10，考虑为非胰岛细胞肿瘤性低血糖(non-isletcelltumorhypoglycemia,NICTH)。1例孤立性纤维瘤原发于甲状腺、后致全身多处转移，出现低血糖、低血钾，伴发难以纠正的甲减，考虑消耗性甲减可能。临床医生应提高对该疾病内分泌表现的认识，SFT可原发于内分泌腺体(如甲状腺等)，亦可表现为NICTH、消耗性甲减等。

孤立性纤维瘤(solitaryfibroustumor,SFT)是一种罕见的梭形细胞间充质肿瘤，由Klemperer于1931年首次报道，发病率为0.2/十万人年

。SFT最常见的部位是胸膜和腹部

，其次为四肢，头颈部和躯干较少

SFT原发于内分泌腺体的例数较少，多为个案报道，如甲状腺、松果体等

3,4]

；除此之外，偶有病例报道其表现为非胰岛细胞肿瘤性低血糖(non-isletcelltumorhypoglycemia,NICTH)或肥大性骨关节病和肢端肥大(Pierre-Marie-Bamberg综合征)

5,6]

。此外，消耗性甲减作为一种罕见的甲减，在纤维瘤中也有报道

。总的来说，临床医生对于此类患者的内分泌表现的病因认识不足，因此可能致临床诊断不及时或漏诊、误诊。

本文报道2例以内分泌表现为首发症状的SFT，其中1例以反复低血糖、低血钾为首发症状的复发性孤立性纤维瘤；1例是原发于甲状腺，后致全身多处转移、出现低血糖、低血钾，伴发难以纠正的甲减，考虑消耗性甲减可能，具体分析如下。

病例1：患者，女，54岁，患者2011年3月31日因"左侧胸腔占位"至我院就诊，行手术切除，病理示"(胸腔)肿瘤细胞CD34()，Bcl-2(＋)，CD99(＋)，S100(-)，SMA(-)，CKpan(-)，Vim(-)，Ki-67约5%(＋)，肿瘤体积较大，伴灶性出血，瘤细胞灶性区伴轻度异型性，提示低度恶性潜能"，考虑"孤立性纤维瘤"。术后最初随访未诉不适，后未规律随访。患者2020年3月无明显诱因下突感心慌、头晕、肢体无力，随后出现意识不清，持续约30min后自行清醒，无恶心、呕吐，无四肢抽搐。最初每3～5天发作1次，后进展为每2～3天1次，多在清晨4：00～5：00发生，进食或服糖后好转。至我院就诊，发作时血糖：1.89mmol/L。否认家族类似疾病病史。

体格检查：体温36.4℃，脉搏123次/min，呼吸16次/min，血压138/99mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，神清，精神可。双侧甲状腺未及肿大。心肺腹查体未见异常，双下肢无水肿。

实验室检查及辅助检查：低血糖发作时(空腹血糖)1.89mmol/L(正常参考范围3.90～6.10，下同)，胰岛素1.9pmol/L(17.8～173.0)，C肽17.5pmol/L(370.0～1470.0),血钾2.75mmol/L，肝肾功能正常。胰岛自身抗体：阴性。HbA

：4.8%(4.0%～6.4%)。生长激素(growthhormone,GH)正常范围。胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)54.70ng/ml(51～55岁：87～238)。胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)790.83ng/ml(50～60岁：396～1049)。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)2.21μg/ml(51～55岁：3.4～6.8)。肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原199、糖类抗原724正常范围，细胞角蛋白19片段3.50ng/ml(<3.30)，神经元特异性烯醇化酶22.66ng/ml(<16.30)。胸部CT：左侧胸腔孤立性纤维瘤术后，左侧胸腔占位，大小约10cm×14cm×15cm，增强后明显不均匀强化，内见多发迂曲血管样强化，左肺下叶不张。

病例2：患者，女，67岁，发现甲状腺结节30年，2011年10月28日甲状腺B超：左侧甲状腺中下段见21mm×16mm低回声团块，内见多个强回声光团，大的5mm×4mm，后方伴声影，肿块边界清楚，内部血供不明显，右侧甲状腺下段见4mm×3mm低回声区，峡部偏左见10mm×9mm低回声团块，内见点状血流。双侧颈部未见明显肿大淋巴结。2011年10月28日甲状腺功能：FT

4.00pmol/L(3.67～10.43)，FT

10.50pmol/L(7.7～14.4)，TSH1.0mIU/L(0.34～5.06)。术中快速病理"甲状腺髓样癌"，行甲状腺全切＋左侧颈部淋巴结清扫术。术后予优甲乐75μgqd治疗，定期复查示甲状腺功能稳定。术后再次病理会诊提示孤立性纤维瘤。2014年体检发现双肺多发结节，2015年发现双肺结节较前增大，行肺结节穿刺活检，病理：孤立性纤维瘤，未进一步治疗、定期复查。2018年6月因双下肢活动障碍，CT提示髋关节占位，行髋关节置换术。术后病理：恶性孤立性纤维瘤。2018年9月发现颈椎转移，行颈椎手术，术后病理：孤立性纤维瘤。诊疗流程见

病例2诊疗流程图

2018年11月19日胸部CT：(1)左侧第10后肋骨质破坏伴软组织肿块形成，恶性肿瘤可能性大；(2)两肺多发转移瘤；(3)纵膈及两侧腋窝多发小淋巴结影；附见：双肾稍低密度结节。2018年11月开始服用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)乐伐替尼4mg/8mgqod。2019年7月17日甲状腺功能：FT

2.8pg/ml(2.5～3.9)，FT

0.84ng/dl(0.59～1.25)，TSH7.25mIU/L(0.56～5.91)。予优甲乐加量，2019年9月停用乐伐替尼停药2月。患者甲减仍进一步加重，优甲乐为150μgqd，甲状腺片40mgqd。2019年11月14日甲状腺功能：FT

0.3pg/ml(2～4.4)，FT

0.44ng/dl(0.9～1.7)，TSH>100mIU/L(0.27～4.2)。患者诉有腹泻，因优甲乐含有乳糖，为避免引起乳糖不耐受，调整为雷替斯150μgqd，甲状腺片40mgqd。2019年11月胸部CT：恶性纤维瘤并肝、左肾、腹部、肺及骨多发转移。肿瘤标本行基因检测，提示BRAC2突变，予口服奥拉帕利300mgqd抗肿瘤治疗，于2019年12月6日起予卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)免疫治疗。患者2019年11月反复发生低血糖、低血钾，空腹血糖最低1.62mmol/L，血钾2.4mmol/L。2019年12月29日甲状腺功能：FT

0.87pg/ml(2～4.4)，FT

0.56ng/dl(0.9～1.7)，TSH43.84mIU/L(0.27～4.2)，优甲乐250μgqd治疗中。病程中，精神一般，进食少，乏力，骨痛控制可，睡眠欠佳。

主要诊断及治疗：病例1患者2011年发现左侧胸腔占位，行手术切除，术后病理证实孤立性纤维瘤，术前、术后随访未表现低血糖等不适。2020年3月起频发低血糖，复查胸部CT提示左侧胸腔占位，入院后仍频发低血糖、低血钾，予葡萄糖静脉输注，同时补钾等治疗，于全麻下行"纤维瘤切除、左下肺切除"，术后病理：肿瘤细胞CD34(),Bcl-2(＋),CD99(＋)，STAT6(＋)，TTF-1(-),CK-L(-),CD117(-),S-100(-),SMA(-),ALKp80(-),β-Catenin(胞膜＋)，Ki-67(热点区10%＋)，符合不典型孤立性纤维性肿瘤(复发性)，部分伴出血坏死、部分富于细胞，可见少量核分裂像(<4/10HPF)。术后第2天空腹血糖7.60mmol/L(3.90～6.10)，空腹胰岛素63.6pmol/L(17.8～173.0)，C肽745.8pmol/L(370.0～1470.0)，血钾3.74mmol/L，IGF-Ⅱ347.64ng/ml(50～60岁：396～1049)。术后随访中，未见低血糖发生。

病例2患者发现甲状腺结节30年，2011年行甲状腺全切，术后病理证实为孤立性纤维瘤，术后予左甲状腺素片治疗，定期复查甲状腺功能示正常。在此后的9年病程中，先后发生全身多处转移、并行肺结节穿刺、髋关节置换术、颈椎手术，后加用乐伐替尼(TKI)、奥拉帕利、卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)等治疗。患者在最初术后7年，甲状腺功能控制可。但在2019年7月起出现亚临床甲减，给予左甲状腺素片逐渐加量至150μgqd、调整左甲状腺素片剂型、加用甲状腺片40mgqd治疗，随着药物的加量，患者心慌症状加重、甲状腺功能仍未满意纠正，仍表现为甲减，目前患者为左甲状腺素片250μgqd治疗中。患者在术后数年内未发现低血糖、低血钾，2019年11月起反复发生严重低血糖、低血钾，予葡萄糖输注、补钾等治疗。

孤立性纤维瘤临床少见，以往认为是间皮瘤的一个类型，近年根据其分化来源，目前已一致认为是间质源性肿瘤，起源于树突状间质细胞，具有向成纤维细胞/肌纤维母细胞性分化的潜能。临床表现多无症状，通常表现为缓慢生长的肿块，随着肿块增大出现相应部位的压迫症状，如咳嗽、呼吸困难等。

本文报道的2例孤立性纤维瘤各有特点，原发部位不同，疾病进展不尽相同，均表现为反复低血糖、低血钾。在诊疗中遇到的临床问题值得深入探讨。

病例1为发作性低血糖伴血清胰岛素明显降低，同时伴有低血钾，考虑为复发性巨大胸腔孤立性纤维瘤导致的NICTH。患者主要表现为空腹低血糖、低血糖发作时胰岛素分泌明显降低、胰岛自身抗体检测阴性、否认糖尿病病史，患者饮食正常，查GH正常，IGF-Ⅰ降低、IGFBP-3降低，考虑该患者低血糖发生与胰岛素分泌无关，该患者血清中可能存在其它高活性的降糖物质。检测IGF-Ⅱ示：IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ比值14.5，考虑为复发性巨大胸腔孤立性纤维瘤导致的NICTH。NICTH致低血糖的发生机制中，肿瘤分泌的胰岛素样物质IGF-Ⅱ发挥重要作用

8,9]

。陆洁莉等

10]

对孤立性纤维瘤过度分泌IGF-Ⅱ致NICTH的发生机制等进行了详细阐述。肿瘤细胞过度分泌的IGF-Ⅱ多为大分子前体物质("大"IGF-Ⅱ)，而血清中IGF-Ⅱ水平仅为轻度升高，因此测定"大"IGF-Ⅱ对确诊NICTH意义更大。IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ比值被认为是大"IGF-Ⅱ"的替代指标，其中3：1的比值被认为是正常的。在NICTH中，该比值通常大于10

11]

。低血清胰岛素、高IGF-Ⅱ和IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ比值大于10对诊断有一定的价值

5,11]

病例2起源于甲状腺的SFT，该患者在诊疗中遇到的临床问题值得深入探讨：(1)结合患者病史，其低血糖、低血钾原因首先考虑与孤立性纤维瘤过度分泌IGF-Ⅱ相关，但未检测IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ等指标，无法准确判断是否存在IGF-Ⅱ的过度分泌。其次，其反复低血糖不排除肿瘤消耗、摄食减少致营养性低血糖。(2)患者孤立性纤维瘤原发于甲状腺，于2011年行甲状腺全切术，术后予左甲状腺素片治疗。其甲状腺功能一直为临床关注重点。该患者在诊疗中发生难以纠正的甲减是一个诊治难点，对该问题初步分析原因如下：患者孤立性纤维瘤致全身多处转移，一般情况差，应警惕消耗性甲减。消耗性甲减是一种罕见的甲减形式，是由于体内甲状腺激素灭活速度过快超过了正常甲状腺合成的速度而造成的。作为一种副肿瘤综合征，最常见于巨大的婴儿血管内皮瘤，在一些非血管性肿瘤如纤维瘤、胃肠道间质肿瘤中也有报道

7,12,13]

。蔡宜彤等

14]

对消耗性甲减做了详细阐述。其发病机制推测：(1)甲状腺激素灭活通路上发挥主要作用的酶——3型脱碘酶(D3)的过度表达和功能激活：研究发现D3的表达与肿瘤细胞的增殖是相互促进的，肿瘤不断生长、D3水平增高，造成持续进展的消耗性甲减。(2)类TSH因子和靶向药物的作用：有学者提出在肝血管内皮瘤内可能存在一种类TSH因子，这可以解释为什么一些病例中高剂量的甲状腺激素替代治疗后，FT

能恢复正常但TSH仍高的现象。此外，TKI通过抑制激酶活性阻断信号传导通路，可以抑制肿瘤的生长和增殖，达到抗肿瘤的作用。随着临床应用的深入，其不良反应逐渐受到关注，其导致的内分泌不良反应通常是甲状腺功能减退。多个临床试验的

meta

分析表明，26%(52/197)患者在接受TKI治疗后出现新发甲减

15]

。Maynard等

12]

认为TKI可能也是造成消耗性甲减的一个因素，TKI这类靶向药物可能会继发诱导D3表达，从而促进消耗性甲减发生。该患者之前已行甲状腺全切术，完全靠外源性甲状腺激素补充，需考虑TKI引起肿瘤内继发D3高表达而致的消耗性甲减。

该患者甲状腺孤立性纤维瘤术后4年发现肺部转移，后伴发全身多处转移，一般情况差，提示患者肿瘤不断进展。其次，术后7年甲状腺功能控制稳定，2018年11月起开始使用乐伐替尼(TKI)，2019年7月出现TSH升高，后给予数倍剂量的左甲状腺素片联合甲状腺片治疗，患者TSH仍较高。综上，该患者肿瘤不断生长、TKI的影响均可能相关，消耗性甲减应高度怀疑。血清中TSH和反三碘甲状腺原氨酸(rT

)大量增加是消耗性甲减的特异性标志，在治疗过程中需要大剂量的左甲状腺素片、联合T

治疗可能会改善高升不降的TSH

14]

。遗憾的是，我们未能检测rT3，目前给予患者既往常规剂量约3倍的左甲状腺素片治疗中，TSH由原来的>100mIU/L下降至40mIU/L左右，仍在随访中。

总体来说，孤立性纤维瘤发病率低，以内分泌症状为首发表现的病例更为罕见，临床医生应引起足够重视。在临床中，对于反复发生低血糖的患者，如血清胰岛素降低，存在肿瘤时应考虑到NICTH的可能。其次，甲状腺孤立性纤维瘤在病理诊断时应注意与甲状腺髓样癌的甄别；出现难以纠正的甲减，或者使用TKI等靶向药物时，应考虑到消耗性甲减的可能。

参考文献（

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