心力衰竭患者常表现出机体微循环改变，进而影响肠道的结构和功能,导致正常的肠道菌群环境出现功能紊乱。同时，肠道菌群的变化又可以通过病理机制诱发心力衰竭。在心力衰竭患者中,人们观察到肠道菌群的多样性显著降低、关键肠道细菌类群明显减少。不仅如此，在主动脉收缩诱发的实验性心力衰竭动物模型中，其肠道菌群的组成也发生了改变。本课题的研究目的是通过比较自发性高血压伴心力衰竭大鼠和自发性高血压大鼠模型，研究肠道菌群的组成与心力衰竭发展的潜在关系。在未来，希望通过肠道菌群的变化，来预测心力衰竭的发展，并试图通过纠正生物失调治疗心力衰竭。

思路分析：

肠道微生物菌群与心力衰竭的发生与发展密切相关。有研究者认为，肠道微生物菌群中某些特定菌的异常繁殖可通过微循环诱发心力衰竭，也有研究者则认为，心力衰竭的发生可以改变肠道菌群的组成。本课题中,研究者利用不同月龄的WKY、SHR和SHHF大鼠，通过分析它们粪便中肠道菌群与心脏参数的关系，以及不同大鼠结肠中的蛋白表达变化，确定了心力衰竭与肠道菌群的关联性。该文章提出了一个全新的心力衰竭风险因素，肠道菌群的变化可能有助于预测心力衰竭的发展，这表明纠正生物失调的干预将成为心力衰竭的一种创新治疗策略。

创新点：

该研究显示了模型大鼠在发生心力衰竭之前，肠道菌群会首先出现失调，这可能带给人们一种针对心力衰竭的潜在诊断手段和预后特征。此外，纠正肠道菌群的组成可能将成为心力衰竭的创新治疗策略。

后续研究空间：

鉴于肠道菌群组成和饮食之间的关系，研究者下一步将继续验证人类和动物能否通过饮食和生活方式预防心力衰竭，并对这类患者的治疗带来重要的经济影响。

名词解释

Gutmicrobiota：

肠道菌群，是肠道内的各种细菌，人体的肠道有100~1500种近100万亿个细菌，这些细菌与人体相互作用，能够影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。

HeartFailure(HF)：

心力衰竭，简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，能将静脉回心血量充分排出心脏,导致静脉系统血液淤积,动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。

16SRibosomalRNAbiomarkers：

16S核糖体RNA生物标志物，简称16SrRNA，是原核生物的核糖体中30S亚基的组成部分。165rRNA的长度约为1542nt，一个细菌的细胞中可包含多种具有不同序列的16sRNA。

Hypertension：

高血压，是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压2140毫米汞柱，舒张压290毫米汞柱)，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。

spontaneouslyhypertensiveheartfailure(SHHF)：

自发性高血压伴心力衰竭

spontaneouslyhypertensiverats(SHR)：

自发性高血压大鼠

Systolicbloodpressure(SBP)：

收缩压

WistarKyoto(WKY)：

魏凯二氏大鼠

operationaltaxonomicunits(OTUs)：

操作分类单元

(1)WKY、SHR和SHHF大鼠心脏结构和功能的变化

在实验开始之前，作者首先对WKY、SHR和SHHF大鼠的收缩压、体重、相对心脏重量和超声心动图参数进行了统计和分析。发现当大鼠月龄为9个月时，相比于WKY大鼠，SHR和SHHF大鼠的收缩压均有所升高，并表现出以舒张期左室直径稳定和相对壁厚增加为特征的向心性肥厚。当大鼠月龄在19个月时，SHHF大鼠出现了左室舒张期内径和相对室壁厚度增加的现象，并伴随着射血分数和短轴缩短率显著降低，以上变化指示SHHF大鼠发生了收缩功能障碍和心衰。上述结果表明，WKY、SHR和SHHF大鼠在月龄为9个月和19个月时，所呈现的一般生理特征和超声心动图参数是显著不同的，SHR大鼠和SHHF大鼠随着月龄的增加会出现不同程度的心血管病变。

Table月龄为9个月和19个月的WKY,SHR和SHHF大鼠的一般生理特征和超声心动图参数对比。

该表格表示WKY、SHR和SHHF三种大鼠在月龄为9个月和19个月时，收缩压、体重、相对心脏重量、左室舒张期内径、相对壁厚、短轴缩短率和射血分数情况。当大鼠月龄为9个月和19个月时，SHR和SHHF大鼠的收缩压相比于WKY大鼠显著升高；两种月龄的SHR和SHHF大鼠的相对心脏重量也显著高于WKY大鼠；此外，SHR大鼠月龄为9个月和19个月时的相对壁厚均显著高于WKY大鼠，但SHHF大鼠的相对壁厚仅在月龄为9个月时显著高于WKY组；针对短轴缩短率情况和射血分数情况，从表格中的数据我们可以看出，SHHF大鼠在月龄为19个月时的射血分数和短轴缩短率均显著低于WKY大鼠和SHR大鼠。上述表格表明，三种大鼠月龄为9月时,SHR和SHHF大鼠的收缩压相比于WKY大鼠显著升高，并出现向心性肥厚、舒张期左室内径稳定、相对室壁厚度增加相应变化。当月龄达到19个月时，SHHF大鼠的左室舒张期内径和相对室壁厚度均显著增加，同时伴有射血分数和短轴缩短率的降低，这表明心脏出现了收缩功能不全和心力衰竭。

(2)WKY、SHR和SHHF大鼠肠道菌群a和多样性的研究

接下来，为了评估WKY，SHR和SHHF大鼠的细菌群落组成情况，研究者选择了计算α多样性和β多样性的方法，其中α多样性是指每个样品的固有生物多样性，β多样性表示不同群落之间分类组成的变化程度。分析α多样性时，研究者发现老年动物显示出比年轻动物更少的Chao1丰富度估计量(Chao1指数)，但群体之间没有显著差异。与此同时，可用来表示群落丰富度和均匀度的Shannon指数在不同群体和年龄之间没有显著差异。当对WKY、SHR和SHHF大鼠肠道菌群的多样性进行分析时，考虑到它们共有的操作分类单元和相对丰度，研究者进行了主坐标分析，并根据群落结构来协调样本，研究发现，SHHF大鼠发生心力衰竭之前和之后明显与WKY和SHR大鼠分开聚集，经PERMANOVA检验，观察到的差异均有统计学意义。上述结果表明，年轻动物的Chao1指数更高，SHHF大鼠肠道菌群的多样性与WKY、SHR大鼠呈分开聚集状态。

图1.WKY、SHR和SHHF大鼠在月龄为9个月和19个月时的α和β多样性。

图1A通过Chao1指数表示α多样性情况，其中蓝色代表WKY大鼠、绿色代表SHR大鼠、红色代表SHHF大鼠；统计图的横坐标代表不同的月龄，纵坐标表示不同月龄、不同大鼠的Chao1指数；该统计图表明，老年动物的Chao1丰富度估计量低于年轻动物，但组间没有显著差异。

图1B则表明不同月龄、不同大鼠的香农多样性指数，纵坐标表示香农指数。该统计图表明，衡量群落丰富度和均匀度的香农多样性指数在不同群体和不同月龄组的大鼠之间，均没有呈现显著差异。为了分析WKY、SHR和SHHF大鼠肠道菌群的操作分类单元和相对丰度，研究者利用Bray-Curtis相异主坐标分析图，绘制了每个样本的主坐标1(PCo1)和主坐标2(PCO2)值的表达情况，

即图1C和图1D，圆括号中的数字表示不同的方差百分比。研究发现，SHHF大鼠在不同月龄时(发生心力衰竭之前和之后)B显与WKY和SHR大鼠分开聚集，上述结果表明，Chao1指数随着大鼠月龄的增加而降低，SHHF大鼠肠道菌群的B多样性与WKY、SHR大鼠呈分开聚集状态。

（3）WKY、SHR和SHHF大鼠肠道菌群的分类特征

为目前WKY、SHR和SHHF大鼠肠道菌群的分类组成情况，研究者对月龄为9个月和19个月三种大鼠的粪便细菌类型进行了分析。

图2.WKY、SHR和SHHF大鼠肠道菌群的分类组成。

图2A-F所呈现的柱形图中，蓝色代表WKY大鼠、绿色代表SHR大鼠、红色代表SHHF大鼠，横坐标表示检测出的不同的菌属，纵坐标表示不同大鼠在不同月龄时细菌门和科的相对丰度。

图2A为三种大鼠在月龄为9个月时，粪便中厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、骸骨细菌门、蓝细菌门和软壁菌门的表达丰度情况，结果显示，当月龄为9个月时，拟杆菌门在SHHF大鼠中的表达丰度最高、厚壁菌门在SHR大鼠中的表达丰度最高，而变形菌门在SHHF大鼠中比同龄的SHR大鼠丰度低得多。

图2B则表示月龄为19个月时，大鼠粪便中厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、髌骨细菌门、蓝细菌门和软壁菌门的表达丰度情况，结果显示，SHHF和SHR大鼠体内的厚壁菌门减少，拟杆菌门增加，但没有呈现显著统计学差异变形菌门在SHHF大鼠中略有增加，但在SHR大鼠中显著减少。

图2C和2D表明，放线菌门、脱铁杆菌门和疣微菌门在三种不同月龄大鼠粪便中的表达丰度情况，研究发现，当月龄为9个月时，SHHF大鼠粪便中的放线菌门显著少于WKY大鼠和SHR大鼠，而脱铁杆菌门和疣微菌门在月龄为9个月或19个月的SHHF大鼠中几乎不存在。

图2E和F表明，在不同月龄的三种大鼠中可检测到瘤胃球菌科、毛螺菌科、韦荣球菌科、乳杆菌科、氨基酸球菌科、Muri菌科、普雷沃氏菌科、理研菌科、拟杆菌科、坦纳菌科、脱硫弧菌科、伯克氏菌科和酵母母菌科共13种菌科，其中，在月龄为9个月的SHHF大鼠中，阿克曼亚科和德费尔巴科的群落数量有所减少；当月龄为19个月时，SHR大鼠中最丰富的科是普雷沃氏菌科，而理研菌科(拟杆菌)相对于SHHF组表现出显著的增加。

（4）心力衰竭分类生物标志物与心脏参数的关系

接下来，作者为明确WKY、SHR和SHHF大鼠在月龄为9个月时，心力衰竭分类生物标志物与心脏参数的关系，对考拉杆菌属、普雷沃氏菌9号、帕拉普氏菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌的相对丰度进行了分析，并统计了上述四种细菌与相对心脏重量、左室舒张末期内径、短轴缩短率和射血分数指标的相关性。

图3.WKY、SHR和SHHF大鼠在月龄为9个月时，心力衰竭分类生物标志物与心脏参数之间的关系。

图3A-D的统计图中，蓝色代表WKY大鼠，绿色代表SHR大鼠，红色代表SHHF大鼠；横坐标代表不同的鼠种，纵坐标为考拉杆菌属、普雷沃氏菌9号、帕拉普氏菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌的相对丰度。通过图3A我们可以直观的看出，考拉杆菌属在SHHF大鼠中相对丰度很高，而在WKY和SHR大鼠中几乎不表达；

在图3B中，普雷沃氏菌9号在SHHF大鼠中的表达丰度相比于WKY和SHR大鼠也明显增高，该菌在WKY和SHR大鼠中的表达丰度无统计学差异；

图3C与图3A呈现了类似的状态，即帕拉普氏菌属在SHHF大鼠中的表达丰度很高，而在WKY和SHR大鼠中几乎不表达；与其他菌属所呈现状态不同的是，如图3D所示，嗜黏蛋白阿克曼菌在SHHF大鼠中的表达丰度很低，而在WKY和SHR大鼠中却呈现了较高的表达丰度；

图3E表示不同菌属与心脏重量(HW)/体重(BW)、舒张期左心室直径(VDd)、缩短率(FS)和射血分数(EF)的相关性，箭头的尺寸越大、颜色越深,表示相关性越大，反之则表示相关性越小，以上结果表明，考拉杆菌属、普雷沃氏菌9号、帕拉普氏菌属与舒张期肥大和/或左心室直径呈正相关，与缩短分数和射血分数呈负相关；在舒张期时，嗜黏蛋白阿克曼菌与左心室直径呈负相关，与收缩率和射血分数呈正相关。

(5)与心力衰竭发展相关的肠道菌群代谢途径

为明确9个月月龄的WKY、SHR和SHHF大鼠的肠道代谢途径，研究者根据功能性β多样性将它们进行分组，并在Bray-Curtis相异度的主坐标分析图进行呈现；此外，利用线性判别分析了月龄为9个月的WKY、SHR和SHHF大鼠KEGG的代谢途径。基于功能性β多样性，WKY、SHR和SHHF大鼠被分成不同的组，这些差异通过PERMANOVA测试评估并具有统计学意义；接下来，研究者进行了一项LEfSe分析，以同时比较9个月月龄的WKY、SHR和SHHF大鼠的KEGG代谢途径，研究发现SHHF大鼠的14个代谢途径显著增加，主要与多糖代谢、脂多糖生物合成和维生素B同化有关；相比之下，WKY大鼠的硫辛酸代谢途径较为丰富，SHR大鼠的短链脂肪酸代谢(丁酸酯和丙酸酯)和能量代谢相关的途径更加丰富。以上结果显示，不同大鼠体内的肠道菌群是通过影响肠道代谢途径进而影响心脏功能。

图4.月龄为9个月的WKY、SHR和SHHF大鼠的肠道代谢途径。

图4A-B中，蓝色代表WKY大鼠,绿色代表SHR大鼠,红色代表SHHF大鼠。图4A通过Bray-Curtis相异主坐标分析图呈现功能多样性,绘制主坐标1(PCo1)、主坐标2(PCO2)和主坐标3(PCo3)值时，括号中显示了解释方差的百分比,通过此图我们得知基于功能性多样性，WKY、SHR和SHHF大鼠可被区分为具有统计学差异的三个组，且这些差异通过PERMANOVA测试评估具有统计学意义；图4B为不同大鼠所对应的不同代谢途径，通过线性判别分析(LDA)和效应大小(LEfSE)分析显示WKY、SHR和SHHF三种大鼠在9个月月龄时的KEGG代谢途径，所有的KEGG途径都显示出统计学显著差异(P<0.05)，LDA评分阈值设置为2.5，通过图4B得知，月龄为9个月的SHHF大鼠，其KEGG代谢途径与多糖代谢、脂多糖生物合成和维生素B同化有关，WKY大鼠的硫辛酸代谢途径丰富，而SHR大鼠的短链脂肪酸代谢(J酸酯和丙酸酯)和能量代谢的相关途径较为丰富。

(6)WKY,SHR和SHHF大鼠肠粘蛋白水平和紧密连接蛋白的表达

为了研究细菌和/或内毒素是否是通过转移到体循环中，进而影响了心脏功能,研究者进行了肠屏障完整性的相关研究。首先，研究者通过阿利新蓝和过碘酸雪夫试剂染色方法，评估了中性和酸性粘蛋白的分泌情况，结果显示，月龄为9个月的SHHF大鼠与同月龄的WKY和SHR大鼠相比，显色情况显著下降；与此同时，研究者利用蛋白质印迹分析方法对紧密连接蛋白Occludin、连接粘附分子-A和Claudin-4在肠道中的表达水平进行了检测，发现9个月月龄SHHF大鼠中的紧密连接蛋白Occludin和连接粘附分子-A的蛋白表达水平相比于WKY大鼠显著降低，而SHR大鼠中则未呈现下降趋势，以上结果表明，SHHF大鼠肠道中的中性和酸性粘蛋白、紧密连接蛋白Occludin和连接粘附分子-A的表达情况均显著降低，提示我们SHHF大鼠发生心脏功能异常的原因是细菌和内毒素通过肠道转移到了体循环中，进而影响了心脏功能。

图5.WKY、SHR和SHHF大鼠结肠中肠粘蛋白和紧密连接蛋白的表达水平。

为了验证三种大鼠结肠中肠粘蛋白的表达水平是否有区别，研究者利用阿利新蓝和过碘酸雪夫试剂染色方法对9月龄的WKY、SHR和SHHF大鼠结肠中总粘蛋白进行染色，并通过光学显微镜(放大10倍)进行定量分析，如图5A-B的染色结果所示，SHHF大鼠的肠粘蛋白水平低于WKY和SHR大鼠(蓝色代表WKY大鼠，绿色代表SHR大鼠,红色代表SHHF大鼠)。随后，如图5C和D所示，研究者通过蛋白质印迹分析方法对紧密连接蛋白Occludin、连接粘附分子-A和Claudin4在肠道中的表达水平进行了检测，通过该实验结果我们可以直观的看出，相比于WKY大鼠，9个月月龄的SHHF大鼠中Occludin和连接粘附分子-A的蛋白表达水平显著降低，而SHR大鼠中则末呈现下降趋势，三种大鼠的Claudin-4水平并无统计学差异，该实验结果提示我们，紧密连接蛋白Occludin、连接粘附分子-A可能参与到体循环中，并影响了心脏功能，而Claudin-4在此过程中可能没有发挥作用。

在本次研究中，我们首次提出了该研究的相关证据，据我们所知，在心脏差异出现之前，SHHF大鼠与SHR大鼠相比，在肠通透性、B多样性、F/B比、分类丰度和肠道菌群的潜在代谢功能等方面发生了很大变化。因此，一些现象已被人们确定为SHHF病征的生物标志物，表明肠道菌群在高血压相关心力衰竭演变中发挥着潜在作用。

为此，我们分析了两种类似人类进化的高血压实验模型中肠道菌群的组成。尽管两种模型大鼠的早期收缩压和左心室质量有相似的增加，但SHR大鼠随时间推移仍保持代偿性向心性肥厚，而SHHF大鼠则出现失代偿性偏心性肥厚，这可能解释了该模型中心力衰竭的进展。

肠道菌群失调与许多慢性疾病有关，比如心血管疾病。关于心力衰竭，已证实α和β多样性在患有心力衰竭的人和动物中会发生变化。在本次研究中，心力衰竭发生前的9个月月龄大鼠中，α多样性没有发生差异，而β多样性在SHHF大鼠的肠道环境中与WKY大鼠和SHR大鼠呈现出了极大不同。此外，我们的结果表明，月龄为9个月的SHHF大鼠显示出独特的肠道菌群组成，其特征是拟杆菌科主要是Muri菌和普雷沃氏菌科)的增加和厚壁菌科(疣微菌科和毛螺菌科)的减少。研究发现，人类和大鼠有许多共有的细菌类群，尽管它们的相对丰度有一些差异。与我们的结果一致的是，疣微菌科和毛螺菌科在其他文献中已被证实在心力衰竭患者中显著减少。

关于厚壁菌门，月龄为9个月的SHHF大鼠在两个细菌家族中显示出明显的减少，这2个细菌家族包含短链脂肪酸丁酸盐和乙酸盐的一些主要生产者。事实上，我们的实验结果与先前的研究一致，以往的研究表明，与对照受试者相比，患有心力衰竭患者中的瘤胃球菌属细菌减少。丁酸盐作为肠上皮细胞的能量来源，可用来调节上皮屏障完整性并抑制肠炎症。因此，丁酸含量的减少与内毒素血症和炎症的增加有关。在这方面，减少肠道中可生成丁酸的细菌与肥胖、糖尿病、高血压和炎症性肠病有关。

我们的研究也存在一些局限性。首先，该研究在两个时间点进行，因此，在SHHF大鼠中观察到的肠道菌群组成差异不能解释为心力衰竭的原因。为了证明上述因果关系，有必要进行的实验是，证明月龄为9个月的SHHF大鼠中消耗或使用的已鉴定的细菌可能影响心力衰竭，但该想法超出了本课题的研究范围。

我们的研究提供了一个肠道菌群图谱，可以识别高血压大鼠从代偿性心肌肥厚到心力衰竭的转变。尽管对心力衰竭患者的进一步研究用来推断和验证我们的结果是必要的，但干预纠正肠道微生物群组成可能是一种创新性的心衰治疗策略。

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