糖尿病已成为威胁全人类健康的重大疾病，据WHO统计，至2014年全球已有3.87亿糖尿病患者，且发病率仍呈上升趋势。糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease，DKD)是糖尿病引起的慢性肾脏疾病，在西方国家尤其是美国，DKD是导致终末期肾脏病(endstagerenaldisease，ESRD)的最主要原因，比例接近50%。我国DKD所致ESRD比例持续上升，目前仅次于慢性肾小球肾炎。流行病学调查显示，合并糖尿病的ESRD患者心脑血管事件发生率明显升高，而心脑血管事件又大大降低了患者预期寿命，美国一项长达11年的随访研究结果显示，与健康人、无糖尿病的ESRD患者相比，糖尿病合并ESRD患者的心脑血管事件(尤其是心肌梗死和脑卒中)风险比为5.24和2.43。从诊断糖尿病、出现蛋白尿至慢性肾衰竭这一临床过程，患者往往经历十几年甚至几十年时间，随着DKD病程的进展，治疗难度也不断增加，并发症及死亡率增加，且病程难以逆转。因此DKD的治疗以预防为主，要做到早发现、早预防、早治疗。

DKD的发病机制

DKD的发病机制复杂，是多个因素共同作用的结果，其早期启动机制目前尚未完全阐明，越来越多的证据表明，高血糖、高血压、血脂异常及遗传因素等均是DKD进展的重要原因。DKD发生的病理生理机制主要涉及氧化应激、炎症反应及纤维化等，探索并阐明这些机制有助于优化DKD的诊断及治疗方案，提供新的思路。在高血压及高血糖环境下，可产生过量的活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)，打破原有的氧化及还原系统的平衡，直接或间接引起肾脏损伤。活性氧主要来源为由辅酶Ⅱ的活化、多元醇通路的激活、晚期糖基化产物(advancedglycationendproducts，AGEs)的蓄积，过多的活性氧激活蛋白酶C(proteinkinaseC，PKC)及各类细胞因子，导致细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)沉积，引起肾小球纤维化，同时过多的活性氧又可以激活多元醇通路，增加AGEs的形成，加重肾脏损伤。在上述病理生理过程中，炎症反应起到核心的作用，炎性细胞(如中性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞和树突状细胞等)合成并分泌各种细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)及活性氧等，直接损伤肾脏并加速肾小球的硬化。

DKD的诊断及鉴别诊断

DKD的诊断包括临床诊断和病理诊断。其临床诊断在我国目前尚无统一的诊断标准，根据2014年DKD专家共识提出的诊断建议，糖尿病患者如有大量白蛋白尿或糖尿病视网膜病变合并任何一期慢性肾脏病或10年以上糖尿病病程的1型糖尿病患者出现微量白蛋白尿，即可诊断为DKD。如患者出现以下情况之一：无糖尿病视网膜病变，肾小球滤过率(GFR)较低或迅速下降，尿蛋白急剧增多或有肾病综合征、顽固性高血压、尿沉渣活动表现，其他系统性疾病的症状和体征，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensionreceptorblockers,ARB)治疗后2～3个月内GFR下降超过30%，均应考虑非DKD所致肾病(no-DKD)以及DKD合并no-DKD的可能性。在老年患者中特别需注意合并膜性肾病、微小病变肾病、淀粉样变肾病等可能。

DKD的病理诊断被认为是DKD诊断的金标准，糖尿病主要引起肾小球病变，如肾小球系膜增生、基底膜增厚Kimmelstiel-wilson结节等，也可引起肾间质及微血管病变，如肾间质纤维化、肾血管萎缩、入球动脉透明变性和肾微血管硬化等。

DKD分期

目前，DKD的临床分期采用2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的慢性肾脏病(CKD)评估与管理临床实践指南中提出的病因-GFR-白蛋白尿(CGA)分期，分为G

1～5

1～3

GFR分期：

期：GFR正常或升高，估算的GFR(eGFR)≥90ml·min

·1.73m

期：GFR轻度降低，60ml·min

·1.73m

≤eGFR<90ml·min

·1.73m

期：GFR轻、中度降低，45ml·min

·1.73m

≤eGFR<60ml·min

·1.73m

期：GFR中、重度降低，30ml·min

·1.73m

≤eGFR<45ml·min

·1.73m

期：GFR重度降低，15ml·min

·1.73m

≤eGFR<30ml·min

·1.73m

期：肾脏衰竭，eGFR<15ml·min

·1.73m

白蛋白尿分期：

期：尿白蛋白排泄率(UAE)≤20μg/min；

期：微量白蛋白尿期，20μg/min

期：大量白蛋白尿期(临床蛋白尿期)，UAE>200μg/min。

DKD一般无需做病理诊断，如已取得肾活检标本，可根据肾脏病理学会国际专家组制定的DKD肾小球病理分级标准：

Ⅰ级：单纯肾小球基底膜增厚；

Ⅱa级：轻度系膜增生；

Ⅱb级：重度系膜增生；

Ⅲ级：一个以上结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson结节)；

Ⅳ级：晚期糖尿病肾小球硬化。

DKD的防治

DKD的预防

此阶段为DKD的预防期，对具有高危险因素的人群进行糖尿病筛查，对糖耐量异常、空腹血糖受损患者及确诊糖尿病患者，通过控制血糖血压，改变生活方式等措施，预防DKD的发生。

控制血糖：

控制血糖可以使尿微量白蛋白正常的糖尿病患者明显获益，降低出现微量白蛋白尿比例，延缓DKD进程。目前推荐糖化血红蛋白(HbA1c)控制目标值在7%以下。英国研究者者在一项糖尿病控制和并发症干预研究(DCCT研究)中经过9～12年随访的结果显示，严格血糖控制组(平均HbA1c7.3%)较普通血糖控制组(平均HbA1c9.1%)出现微量白蛋白尿患者比例下降了30%。而在另一项糖尿病与血管疾病行动研究(ADVANCE)中，强化血糖控制组(平均HbA1c6.5%)比标准控制组(平均HbA1c7.3%)出现微量白蛋白尿患者比例下降了33%。

控制血压：

糖尿病患者合并高血压比例远高于非糖尿病人群，部分患者在诊断糖尿病之前即已诊断高血压。高血压在DKD发病及进展中起重要作用，控制血压能显著降低新发微量白蛋白尿水平，延缓GFR下降。目前指南推荐血压水平控制在140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)以下。对比常规降压药物，使用ACEI及ARB类药物能达到同样降压效果，同时降低新发微量白蛋白尿风险。在ADVANCE血压研究中，2型糖尿病患者用培哚普利和吲达帕胺组比常规降压药物组的肾脏相关事件(主要是新发蛋白尿)下降21%。

调节血脂异常及饮食控制：

血脂异常是DKD进展的重要因素，也是其他心血管事件的独立危险因素。降低血脂治疗可以降低出现微量白蛋白尿比例，降低微量白蛋白尿期进展至临床蛋白尿期的比例，并增加微量白蛋白尿患者恢复正常白蛋白尿的比例。2014年中国糖尿病肾病防治专家共识推荐，控制目标值是LDL-C水平降至2.6mmol/L以下，如合并有冠心病则要求降至1.8mmol/L以下，TG降至1.5mmol/L以下。

目前，尚缺乏足够的临床试验及研究数据来指导DKD患者的饮食指南。研究结果显示，限制蛋白摄入能延缓慢性肾病进展，DKD患者应避免高蛋白饮食，严格控制蛋白质摄入量，蛋白质摄取量不应超过总能量的15%。限制脂肪及钠盐摄入是必要的，DKD患者每日食盐摄入量需低于3.9g，脂肪摄入量不应超过0.69g/kg体质量。

戒烟：

吸烟是DKD患者蛋白尿及肾功能损害的危险因素，戒烟有助于预防和控制DKD的进展。

检查及随访：

国内外指南均推荐诊断1型糖尿病≥5年，2型糖尿病确诊当时，需开始初次筛查UAE，无CKD患者每年筛查1次。如其UAE<20μg/min，1年后复诊，如其UAE>20μg/min，则在6～12周内建议复查2次UAE，如有其中1次>20μg/min，则进一步监测血糖、血压、HbA1c、血清肌酐、血脂、GFR等，完善糖尿病眼底检查，排查有无冠心病等大血管及微血管并发症。

微量白蛋白尿DKD的早期防治

微量白蛋白尿UAE20～200μg/min的患者，其GFR多数正常或轻度下降，此期患者已有肾脏病理损害的表现，如不干预，其每月GFR丢失约1ml·min

·1.73m

，防治目标仍是延缓DKD进程，降低蛋白尿，减少远期糖尿病相关并发症，保护肾功能。微量白蛋白尿是DKD进展及相关心血管事件的一个独立危险因素，控制微量白蛋白尿，延缓向临床蛋白尿期的进程是本期防治的主要目标。

控制血糖：

此期控制血糖更为重要，患者通过强化血糖控制可明显获益。一项纳入了16个随机对照试验的荟萃分析显示，强化血糖控制可降低DKD尿微量白蛋白水平，减少进展至临床蛋白尿期的患者比例。

控制血压：

高血压是DKD进展的重要危险因素，ACEI及ARB通过降低血压及降低尿蛋白水平，甚至可恢复正常的尿微量白蛋白水平，延缓GFR丢失，保护肾功能。另外，严格控制血压也能减少糖尿病心血管相关并发症。

调节血脂异常及饮食控制：

此期血脂控制及饮食控制更为严格，血脂控制目标仍要求LDL-C水平降至2.6mmol/L以下，合并有冠心病者要求降至1.8mmol/L以下，此期患者蛋白摄入量应更为严格，蛋白摄入量应控制在0.8～1.0g/kg体质量。

临床蛋白尿期DKD的防治

临床蛋白尿期DKD患者UAE>200μg/min，伴或不伴有GFR的下降，多数患者可合并有高血压及血脂异常，可出现大量蛋白尿、浮肿、肾病综合征等临床表现，此期防治目标是降低尿蛋白水平，调节血脂，治疗肾病综合征，延缓肾衰，预防糖尿病远期并发症。

控制血糖：

尽管目前尚无大型临床试验证实此期患者严格血糖控制能延缓GFR丢失，保护肾功能，控制血糖仍是必需的治疗。如患者GFR在60ml·min

·1.73m

以上时，大多数降糖药物无需调整，如患者有明显肾功能下降，根据其CKD分期，部分降糖药物需减量或限制使用，如双胍类药物(常用药物如二甲双胍)在CKD3a期不推荐使用，CKD3b～5期禁用；磺脲类药物(常用药物如格列吡嗪、格列美脲、格列齐特等)在CKD3～5期需减量或禁用；糖苷酶抑制剂(常用药物如阿卡波糖、伏格列波糖等)在CKD1～3期无需调整剂量，CKD4～5期禁用或慎用；胰高糖素样肽-1(GLP-1)类药物(常用药物如艾塞那肽、利拉鲁肽等)均不推荐用于CKD3～5期患者；二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制剂类药物(如西格列汀、沙格列汀、维格列汀等)在CKD4～5期患者中均不推荐使用，仅西格列汀可应用于CKD3期患者，但使用时需减量；利格列汀除外，其可用于任何一期CKD患者，且无需调整剂量；格列奈类药物(如瑞格列奈等)可应用于CKD3～5期患者，无需调整剂量。总体原则上，此期患者宜使用胰岛素控制血糖。

控制血压：

如可耐受，首选ACEI及ARB类药物，可通过降低血压及降低尿蛋白水平，延缓GFR降低，延长血清肌酐翻倍时间，降低死亡率等，但需注意GFR明显下降(30%以上)、高钾血症等风险。ACEI及ARB类药物同时使用由于其可能导致血压控制过低及高钾血症等风险，需谨慎使用，注意评估血压、肾功能及血钾水平。

调节血脂异常及饮食控制：

临床蛋白尿期患者LDL-C及TG控制水平同前所述，要求LDL-C水平降至2.6mmol/L以下，合并有冠心病者要求降至1.8mmol/L以下，而蛋白摄入量应需控制在0.6g/kg体质量，但若患者合并大量白蛋白尿，则需要适量的蛋白摄入，保证基本营养支持。

显性DKD期的治疗：

DKD以预防治疗为主，其显性肾病的治疗主要包括肾病综合征的综合治疗、延缓肾衰竭及肾脏替代治疗等。但对于糖尿病病程时间短、其他脏器(如眼底、神经系统等)微血管损伤不明显或短期内肾病快速进展者，需注意糖尿病合并原发性或其他继发性肾病的可能，需积极筛查肾脏病变的病因，必要时需肾活检病理检查。

DKD导致肾病综合征以对症、支持治疗为主，包括扩容利尿、抗凝治疗、纠正蛋白及脂肪代谢紊乱等，治疗效果较原发性肾病综合征差。不推荐使用免疫抑制剂。临床首选静脉滴注胶体液如低分子右旋糖苷扩容，但若每日尿量<400ml时，需避免使用，以免造成渗透性肾小管损害。输注白蛋白可反馈抑制肝脏蛋白合成，并很快从肾脏排出或降解，加重肾小管高代谢损伤，需谨慎使用，但如存在重度低白蛋白血症(血浆白蛋白<20g/L)、利尿剂抵抗时可考虑使用。DKD伴低蛋白血症者(特别是血浆白蛋白<20g/L时)，常合并存在高凝状态，需给予抗凝治疗，可用低分子肝素皮下注射或口服华法林治疗，维持凝血酶原时间国际标准化比值(INR)1.5～2.5，同时可联用抗血小板药物。肾病综合征患者常合并蛋白质及脂质代谢紊乱，应在饮食中调节蛋白和脂肪含量，补充必需氨基酸等。

肾脏替代治疗包括腹膜透析、血液透析与肾移植。DKD患者常合并其他糖尿病大血管及微血管并发症，对肾衰竭的耐受性差的患者，如GFR<15ml·min

·1.73m

或合并明显水钠潴留、心功能不全等表现时，即应开始透析治疗，早期透析能提高生命质量和改善预后。国外统计资料显示，DKD肾衰竭透析患者的5年生存率30%以下，主要死亡原因为心脑血管并发症、透析相关感染等，接受肾脏移植者的5年生存率约70%，其长期生存率高于透析，故有条件可考虑肾移植，但需仔细评估其并发症情况、手术及术后免疫抑制治疗的风险。

新型治疗药物研究进展

目前DKD的治疗方案仍是处于延缓糖尿病病程进展方向，尚不能治愈或逆转其病理过程，近几年来有许多针对DKD发病机制的多种药物陆续进入临床试验，这些新型药物可能是未来DKD的主要研究方向。

吡哆胺：

维生素B6家族的一类药物，抑制最后一步晚期糖基化终末产物(AGE)的形成，并且在动物试验中可以观察到抑制肾小球系膜细胞的增生，减少尿蛋白，延缓肾功能损害的进程。然而，在其在人类中的治疗作用仍然有待进一步的临床验证。

鲁伯斯塔：

选择性蛋白酶C-β受体抑制剂，在近期为期1年的临床随机对照试验研究中鲁伯斯塔可降低2型DKD患者尿蛋白水平。

阿曲生坦：

内皮素受体拮抗剂，有研究显示阿曲生坦可降低肾病患者尿蛋白水平，但临床应用还有待进一步临床随机对照研究结果的验证。

维生素D受体激活剂：

临床研究结果显示，应用帕立骨化醇2μg/d组可降低DKD者尿蛋白水平，但患者耐受性欠佳。

甲基巴多索隆：

抗氧化剂炎症药物，在DKD的研究中显示具有肾脏保护作用。

目前全球有近4亿糖尿病患者，约30%～40%的患者合并有肾脏病，当DKD进展至ESRD期，患者医疗负担增加，远期心脑血管事件发生率明显增加，预期寿命下降。目前对DKD已有的治疗技术和手段旨在延缓DKD病程，尚不能治愈或逆转其病理过程，严格的血糖血压管理，调节脂质代谢紊乱及饮食调节等，有助于减少DKD患者出现微量白蛋白尿比例，延缓进展至显性蛋白尿及ESRD的进程。目前已有多种新型的治疗药物已相继进入临床试验，其作用于DKD发病机制的炎症反应、氧化应激及纤维化等环节，或许将来能给广大的DKD患者带来更多的治疗选择及更佳的治疗效果。

本文来源：中华全科医师杂志,2017,16(04):253-257.

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