最近地舒单抗轮番降价，目前已调整到600多元一支，不得不说，对于骨质疏松症患者来说，真是一件利好消息。

一直在文献中看到这款药物的相关报道（Denosumab），抗骨质疏松效果的确喜人，如今他来了。相比双磷酸盐国内的使用已有较长的历史，地舒单抗（2020年进入中国）还算是一款“新药”。

今天学习中国医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发表的“中国专家建议”，以便更好使用这款药物。

一、适应症（国内外）

欧盟和美国适应证：

治疗高骨折风险绝经后妇女骨质疏

松症;

治疗高骨折风险男性骨质疏松症，以

增加骨量;

治疗高骨折风险男性和女性糖皮

质激素诱导的骨质疏松症;

接受雄激素剥夺

疗法的高骨折风险非转移性前列腺癌男性，以增

加骨量;

接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折

风险乳腺癌女性，以增加骨量。

在中国适应证（

2020年6月）：

用于骨折高风险的绝经后妇女

的骨质疏松症

高风险定义（参考）：

确诊骨质疏松症且满足以下任何一

项者:

(1)过去2年内发生过脆性骨折;

(2)接

受抗骨质疏松药物治疗时发生脆性骨折;

(3)多

发性脆性骨折;

(4)正在使用可导致骨骼损伤的

药物(如长期接受糖皮质激素治疗);

(5)BMD

T值极低的患者(如T值＜－3.0);

(6)高跌倒风

险或有跌伤史;

(7)FRAX或其他确认的算法估

算为极高骨折风险(如FRAX预测未来10年主要

骨质疏松性骨折风险＞30%或髋部骨折风险＞

4.5%)。

骨折高风险定义：

确诊骨质疏松症，但不存在极高骨折风

险者为高骨折风险患者。

二、使用方法及禁忌

使用方法:

建议剂量60mg，每6个月在大

腿、腹部或上臂经皮下注射1次。

禁忌证:

(1)对活性成分或任何辅料成分过

敏者禁用；（2)低钙血症。

注意事项：

在开始治疗前必须摄入足

够的钙和维生素D以防止发生低钙血症。

推荐在

每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者于

首次给药后2周内，对其血钙水平进行临床监测。

若患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状，应测

定血钙水平。

相关问题：

1、地舒单抗注射后多长时间起效，

中如何监测疗效?

地舒单抗60mg注射以后，

血清CTX

在第3天下降约85%，1个月左右达到最大下降

证据显示地舒单抗治疗6个月时，患

者腰椎、全髋和股骨颈的BMD显著增加

开始治疗前检测骨转换生物指标（BTM）和基于DXA的BMD

基线值；

开始治疗后第1个月、第3-6个月再

次检测BTM了解治疗反应；

每年检测1次椎体

和髋部BMD以监测疗效

2、肾功能不全患者如何使用？

肾功能不全的患者不需要调整剂量；

肾功能损害患者(肌酐清除率＜30mL/min)或接

受透析的患者发生低钙血症的风险更高。

因此，

摄入足够的钙、维生素D和定期监测血钙水平对

这类患者尤其重要。

3、双膦酸盐和地舒单抗，可否联用？

不推荐联用

4、使用过双膦酸盐，可否向地舒单抗转换？

使用双膦酸盐治疗的患者可以转换成地舒单

抗治疗。

特别是如下情况可考虑转换:

能不全;

不能耐受双膦酸盐类的不良反应;

对口服双膦酸盐依从性不佳;

双膦酸盐

治疗过程中发生新的脆性骨折。

5、双膦酸盐药物假期患者可否序贯地舒单抗治疗？

对于已进入双膦酸盐药物假期的患者，应每

年评估患者病情，包括年龄、跌倒史、是否有新

的骨折、可能危险因素、BMD和BTM。

双膦酸盐

药物假期期间，

如果发生新的骨折、骨折风险增

加、腰椎或髋部BMD下降≥4%或腰椎和髋部

BMD同时下降，应重启抗骨松治疗

，地舒单抗是

重启治疗的药物选择之一。

6、特利帕肽与地舒单抗可否序贯或联用？

特立帕肽的使用时间不应超过2年，停药后

应尽快序贯使用骨吸收抑制剂，以维持特立帕肽

所取得的疗效

DATA系列研究结果显示：

立帕肽治疗2年后，序贯地舒单抗治疗能显著提

腰椎、全髋和股骨颈BMD。

地舒单抗治疗两

年后序贯特立帕肽治疗，患者髋部BMD在12个

月内会显著降低，之后再逐渐升高。

特立帕肽与

地舒单抗联合治疗较特立帕肽或地舒单抗单药治

疗提升各部位BMD更加显著

DATA系列研

究的主要终点是BMD变化，特立帕肽序贯或联合

舒单抗治疗的

抗骨折疗效

尚需进一步研究。

地舒单抗可以持续用多久?是否有药物假期?

（1）患者使用地舒单抗治疗

5～10年

后应重新评估骨折风险：

对于仍然处于骨折高风险的患者，

可继续地舒单抗治疗或换用其他抗骨质疏松药物。

对于骨折低风险的患者可考虑转换成双膦酸盐继

续治疗。

地舒单抗长期治疗可持续提升各部位

BMD，无平台期。

（2）与双

膦酸盐类药物的作用机制

不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨

转换的作用具有可逆性，

停药后BMD在1-2年内回落至治疗前水平，骨折风险升高，因此地舒

单抗的使用

没有“药物假期”

的概念。

8、地舒单抗如何序贯治疗？

对于正在接受地舒单抗治疗的

患者，不应随意停药。

若因各种原因需要停用地

舒单抗，建议转换至其他抗骨吸收药物治疗(如

双膦酸盐)以减缓BMD下降及骨折风险增加，

并需密切监测BTM及BMD的变化。

9、地舒单抗的主要不良反应？

地舒单抗最常见的不良反应包括：

肌肉骨骼疼

痛和肢体疼痛;

偶见蜂窝织炎病例;

罕见低钙血

症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。

专家建议非常的细致，Nice

建议下载全文阅读。

RANKL

/RANK/OPG信号通路和地舒单抗作用机制

RANKL/RANK/OPG信号

通路是调节破骨细胞分化、活化及功能的关键信号通路。RANK属于I型跨膜蛋白，是肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor，TNFＲ)超家族成员之一。RANK高度表达于许多细胞的表面，如破骨细胞前体细胞、成熟破骨细胞等。

RANKL是RANK的配体，主要由成骨细胞和活化的T淋巴细胞表达，有膜结合型和分泌型两种类型。

大多数促进破骨细胞形成和分化的因子均可诱导成骨

细胞表达和分泌RANKL。

RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合

，通过RANK的胞内信号通路诱导激活NF-κB，调控破骨细胞分化相关基因的表达，

促进破骨细胞的分化成熟和活化。成骨细胞分泌的骨保护素(OPG)

，可作为分泌型RANKL的受体，

与RANK竞争性结合RANKL，从而抑制破骨细胞的生成和活化

RANKL/OPG的比值直接影响骨吸收。

因此，RANKL/RANK/OPG信号通路对调节骨重建有重要作用，也是抗骨质疏松药物研发的重要靶点。

地舒单抗是目前可用于人体治疗的活性最强

的RANKL抑制剂。

其以高亲和力与RANKL结

合，抑制RANKL与RANK的相互作用，抑制破骨

细胞的生成与功能(图1)，从而减少骨吸收、增加

骨量、改善骨强度。

二、药效动力学

临床研究显示，地舒单抗60mg皮下注射可

迅速降低骨转换速率，骨吸收标志物血清I型胶

原羧基末端肽交联(

CTX)水平可在给药后第3天下降约85%，

1个月内下降至最低。

在每个给药间隔结束时，

CTX水平部分回升，从最大下降≥87%回升至下

降≥45%(范围45%～80%)，反映了当血药浓度

降低时地舒单抗对骨重建影响是可逆的。

停用地

舒单抗并且无后续治疗的情况下，骨吸收标志物

会反弹性升高，甚至超过基线水平40%至60%，

但在12个月内回到基线水平。

因此，持续治疗才

能够维持地舒单抗对骨吸收的长期抑制。

整理：王然（南京鼓楼医院疼痛科）

夏维波.地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2020,13(06):499-508.

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