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文章来源:中华结核和呼吸杂志,2016,39(06):421-426

作者：叶俏

职业性间质性肺疾病是一组职业危害因素所致的、病因已知的间质性肺疾病(ILD)

。由于职业危害因素的种类、性质、持续时间、暴露剂量和方式不同，其所致ILD的发病机制、病理生理、临床表现及预后均有所不同，呈现异质性。随着新型技术、材料和工艺的不断涌现，以及新型职业、工种、劳动方式的不断产生，新出现的职业危害因素可能导致新病种的出现。职业危害因素既是ILD肯定的致病因素，也可以是罹患某种ILD的危险因素。

一、相关的职业危害因素

2015年，国家卫生计生委、安全监管总局、人力资源社会保障部和全国总工会联合印发新修订的《职业病危害因素分类目录》，将职业危害因素分为6类，即粉尘、化学因素、物理因素、放射性因素、生物因素和其他因素，其中呼吸系统是职业病危害因素重要的靶器官之一，可以导致ILD的职业危害因素约占70%。

1．粉尘：

是指以气溶胶状态或以烟雾状态存在的、能够较长时间漂浮于空气中的固体微粒。生产性粉尘是指在人类生产活动中产生的粉尘微粒

，具有生物学作用，直径5～10μm的粉尘能够进入下呼吸道深部，达到呼吸性细支气管、肺泡道和肺泡囊，引起肺实质和肺间质的损害。

2．刺激性气体：

指由于本身的理化特性且对气道及肺泡上皮细胞具有直接刺激作用的气态化合物，高浓度刺激性气体吸入后，可对上呼吸道、气管及支气管造成直接的刺激和腐蚀作用，还可以引起肺水肿和急性肺损伤。

3．农药：

指用于杀灭或控制危害农作物生长和农产品储存的病、虫、草、鼠和其他有害生物的一类化合物或几种物质的混合物，部分农药具有呼吸系统毒性，如磷化氢、卤代烃、有机磷和联吡啶(百草枯)等。接触较高剂量上述农药后可以引起化学性肺损伤和肺水肿，特别是百草枯可以引起急性肺损伤及肺间质纤维化。

4．纳米材料：

指在三维空间中至少有一维处于纳米范围(1～100nm)或由其作为基本单元构成的材料

。由于纳米颗粒具有普通颗粒物所不具备的小尺寸效应、表面效应、量子尺度效应和宏观量子隧道效应，进入生物体后可能引发特殊的生物学效应。纳米颗粒可通过多种途径进入机体，在多水平上造成实验动物和人类的多器官损伤，包括支气管哮喘、肺气肿、肺纤维化、胸膜损害等呼吸系统毒性

二、职业性ILD

职业危害因素生产性粉尘被吸入后在气道和肺泡沉积，甚至可透过气血屏障进入血液循环。可吸入的生产性粉尘和化学刺激物在气道、肺实质和肺间质局部产生炎症反应，导致职业性ILD(

)，同时可能继发全身炎症反应。

1．尘肺病：是一组由于长期吸入各种无机粉尘，引起结节性肺纤维化和(或)弥漫性肺纤维化为主要病理改变的ILD。根据粉尘的性质、颗粒直径、暴露时相、暴露浓度(外暴露剂量和内暴露剂量)，以及是否吸烟、合并其他慢性呼吸系统疾病和遗传倾向，尘肺病的临床特征和肺功能损害程度不同。按照肺脏对粉尘反应的组织病理类型，将粉尘分为致纤维化粉尘(如石英、石棉)，非致纤维化粉尘(如碳、石墨、碳黑)以及混合粉尘(如电焊烟尘、铸造粉尘)。

2010年版国际劳工组织(ILO)职业病目录靶器官系统为呼吸系统的职业病中，将尘肺病分为纤维原性矿物尘所致尘肺(矽肺、煤矽肺、石棉肺)和非致纤维原性矿物粉尘所致尘肺。2013年修订的《职业病分类和目录》将12种尘肺病以及其他尘肺病(开放条款)列为我国法定职业病(

)。目前我国的尘肺病分类沿袭致病因素和作业工种混合分类的方法。截止到2014年底，我国累计报告尘肺病777173例，占职业病总数的90.0%，目前尘肺病仍是我国主要的职业病之一。以2014年度为例，共报告新发职业病29972例，其中尘肺病新病例26873例(89.7%)，较2013年增加3721例。主要包括煤工尘肺(51.5%)和矽肺11471(42.7%)。从行业分布看，煤炭开采和洗选业、有色金属矿采选业和开采辅助活动行业的职业病病例较多，共占全国报告职业病病例数的62.5%。

尘肺病具有相对较长的潜伏期，不同类型的尘肺病潜伏期长短不同，潜伏期与粉尘接触浓度呈反比。根据不同类型的粉尘，制定了工作场所的接触限值。临床诊断为尘肺病的患者，提示既往有较高浓度的职业粉尘暴露史。

无机矿物质粉尘在导致尘肺病的同时，也引起全身性疾病。游离二氧化硅和石棉被国际癌症研究机构认定为肯定的人类致癌物(Ⅰ类)，尤其石棉可导致恶性间皮瘤、肺癌、消化系统和生殖系统肿瘤等。吸入无机矿物质粉尘可导致自身免疫疾病，如类风湿关节炎、硬皮病、硅肾病、ANCA相关性血管炎等。煤矿粉尘吸入引起包括煤工尘肺、矽肺、混合尘肺、粉尘相关性肺弥漫纤维化、类风湿尘肺、慢性阻塞性肺疾病(慢性支气管炎、肺气肿)的一组肺脏疾病，称为煤尘肺疾病(coalminedustlungdisease,CMDLD)

2．金属及其化合物粉尘肺沉着病：某些金属(如铁、锡、锑、钡等)及其化合物粉尘致肺纤维化作用弱。长期吸入这些粉尘，吞噬金属及其化合物颗粒的巨噬细胞在肺脏终末细支气管及其周围的肺泡腔内聚集，形成巨噬细胞炎，不易导致肺纤维化，肺功能正常或轻微受损，脱离暴露后胸部影像异常通常是可逆的，可以部分或全部吸收。2013年，本病被首次纳入国家法定职业病目录。

1936年Doig和McLaughlin首次报道了铁粉尘肺沉着病(siderosis)，此后有学者发现电焊工停止铁粉尘暴露后，胸部影像能够自然缓解

。本病常见于电焊工和氧乙炔焊工、金属磨光工、铸造工、锅炉工、赭石工及氧化铁颜料制造工等。患者胸部高分辨率CT示双肺弥漫的磨玻璃结节，常呈小叶中央性分布，双上肺为著

，类似亚急性过敏性肺炎。肺组织病理改变是细支气管腔及其周围的肺泡腔内可见吞噬含铁颗粒的巨噬细胞聚集，铁染色呈蓝色。

电焊烟尘是由于高温使焊药、焊条芯和被焊接材料溶化蒸发，逸散在空气中氧化冷凝而形成颗粒极细的气溶胶，长期暴露者可罹患电焊工尘肺。文献报道，部分电焊工尘肺具有与铁粉尘肺沉着病类似的临床表现与转归

，但电焊烟尘往往是混合性粉尘，主要为氧化铁，还有二氧化锰、非结晶型二氧化硅、氟化物、氮氧化物、臭氧及一氧化碳等。因此，电焊工尘肺往往被认为是一种混合尘肺，发病与焊接环境、粉尘浓度、气象条件、通风状况、焊接种类、焊接方法、操作时间及电流强度等有密切关系，此外，在发病和病程进展上存在个体差异。

钡是一种银白色碱土金属，钡盐常用于油漆、陶瓷、玻璃颜料、烟花和杀虫剂等。1926年Fiori首次报道"矽钡尘肺"，1976年Doig报道了在重晶石加工厂工作的9例因暴露于硫酸钡粉尘导致患病的钡粉尘肺沉着病(baritosis)，时间为18～21个月，经过10～12年的随访，患者的胸部影像弥漫性小结节影大部分吸收好转，提示该病呈现良性经过

。在工作中由于工人通常有混合粉尘的吸入，钡粉尘肺沉着病除了细支气管炎及其周围的巨噬细胞聚集，也合并轻度肺纤维化

锑在自然界中主要存在于硫化物矿物辉锑矿(Sb

)中，锑化合物是用途广泛的含氯及含溴阻燃剂的重要添加剂，在微电子技术中应用广泛，我国是世界上最大的锑及其化合物生产国。1957年，Karajovic首次报道锑粉尘肺沉着病(antimoniosis)。我国曾报道锑冶炼厂包装工暴露于三氧化二锑粉尘4～6年后罹患锑粉尘沉着病

1955年，Robertson和Whitaker首次报道了因在冶炼厂接触二氧化锡烟雾，28例工人罹患锡粉尘肺沉着病(stannosis)，在随访过程中，患者双肺小结节影逐渐缓解或消失，随访5年时有1例影像学表现改善，随访10年时3例改善，随访20年时13例改善，随访25年时14例改善

3．硬金属肺病是由硬金属粉尘暴露所致的一种职业性ILD

。硬金属是通过冶金烧结过程将粉状物转化为固态的多晶体人造合成材料，常作为钻头、切割、打磨刨光模具等应用于各个行业。2009年代静泓等

报道了首例硬金属肺病，2010年发布的国际劳工组织职业病目录中，硬金属尘所致支气管肺疾病被列入靶器官系统为呼吸疾病的职业病名单。2013年硬金属肺病作为新增职业病被列为我国法定职业病之一。钴是导致硬金属肺病的关键病因，碳化钨起协同作用。硬金属肺病的发病和预后与硬金属粉尘接触剂量和持续时间没有相关性，过敏反应和个体易感性在发病中起作用

，与过敏性肺炎相类似。部分患者在组织病理学上具有过敏性肺炎的表现，提示二者合并存在，病理可表现为巨细胞性间质性肺炎(GIP)，其特征性改变是肺泡间隔和肺泡腔内出现多核巨细胞，这些细胞有多个细胞核，可见包涵体，胞质内有吞噬的细胞成分

，伴显著的间质淋巴细胞浸润。肺组织中通常可以检测到钨元素，由于钴粉尘具有血浆可溶性，不易在肺组织内积聚，仅有约1/4患者的肺组织能够检测到钴元素

。病程具有异质性，呈亚急性或慢性。通常有黏膜刺激症状，包括喷嚏、流涕、咽痛和咳嗽，以及劳力性呼吸困难、喘息、胸痛，伴乏力、消瘦。职业暴露时加重，脱离后逐渐缓解，再次暴露时症状再次加重。胸部CT示磨玻璃影、网格影和小叶中央性结节影，呈双上肺、沿支气管分布，终末期类似普通型间质性肺炎的改变

。详尽完整地采集硬金属粉尘暴露的职业史是诊断的前提，值得注意的是，有时患者硬金属粉尘暴露史不明确，若胸部高分辨率CT征象，特别是小叶中央心性结节影，符合硬金属肺病，且BALF可见多核巨细胞和(或)肺组织病理表现为GIP，肺组织标本或多核巨细胞中经元素分析检出钨和(或)钴元素亦可诊断

。在疾病早期停止暴露疾病可以自然缓解，糖皮质激素可缓解临床症状，改善影像和肺功能

。终末期患者可以肺移植。

4．铟肺病(indiumlungdisease)：是一种由于铟及其化合物粉尘吸入所致的肺泡蛋白沉着症和肺纤维化疾病

。铟为稀有金属，主要用于生产液晶显示器和平板屏幕，我国拥有世界最大的铟储量，也是最大的生产国和出口国，产量占世界总产量的30%以上。2003年，Homma等

报道了首例铟肺病，患者男，27岁，从事氧化铟锡靶板抛光工作，铟暴露3年后发展为间质性肺炎，4年后死亡。氧化铟锡粉尘暴露可以继发肺泡蛋白沉着症，胸部高分辨率CT示"铺路石征"，呈地图样分布，肺组织病理可见肺泡腔内PAS染色阳性的磷脂样物质，电镜下可见氧化铟锡颗粒，X线能谱分析检测到铟元素

。此外，肺组织病理还可见胆固醇结晶、肉芽肿改变，以及肺纤维化、肺气肿，部分患者发生气胸。在随访过程中，氧化铟锡暴露工人肺气肿程度加重。经全肺灌洗后肺泡蛋白沉着症有所缓解，但是随后进展为肺纤维化甚至死亡。

铟肺病的机制尚不清楚，铟导致肺泡蛋白沉着症和肺纤维化是否具有不同的发病机制，即铟导致肺泡蛋白沉着症是一种继发性自身免疫疾病，而铟所致肺纤维化是直接的肺损伤？鉴于铟及其化合物的毒性作用，日本职业健康学会推荐相对较低的职业接触限值为血清铟低于3μg/L。目前我国氧化铟锡相关生产企业采取全面防护措施，极大地降低了工作场所患病的风险。

5．尼龙植绒工人肺(nylonflockworker'slung)：1996年，美国职业安全与健康国立研究院(NIOSH)和布朗大学职业医学项目组对罗德岛尼龙植绒厂展开流行病学调查，同一家企业的2名年轻的男性工人暴露于尼龙植绒导致ILD

。尼龙植绒面料以各类布料为底，单面植上尼龙绒毛或黏胶绒毛，再经烘蒸和水洗加工而成，其中尼龙纤维是由二胺氨甲酸或丙酰胺和有机二酸通过酰胺进行连接的高分子材料，植绒使用的黏合剂可分为自交联型黏合剂和外交联型黏合剂。毒理学研究结果显示，气管内滴入尼龙植绒的大鼠可出现细支气管中心性炎症

。尼龙植绒相关性ILD呈慢性或亚急性病程，有呼吸道症状，胸部高分辨率CT示弥漫性微结节影，片状磨玻璃影、实变影及蜂窝肺

。肺组织病理显示非特异性间质性肺炎(NSIP)，其典型表现是淋巴细胞性细支气管炎，沿支气管血管束走行的淋巴细胞性间质性肺浸润，伴或不伴生发中心。也有脱屑性间质性肺炎的报道。

6．香味剂相关性肺疾病(flavoring－relatedlungdisease)：2000年，美国微波爆米花生产厂8名工人罹患闭塞性细支气管炎

。工业卫生抽样调查了超过100种挥发性有机化合物，其中高水平的双乙酰暴露对造成工人的气流受限具有极大的风险。双乙酰(2，3－butanedione，C

)主要用于配制奶油、干酪发酵风味和咖啡等型香精，还可用作明胶硬化剂和照相黏结剂。来自20家不同的香料生产企业的数据显示，677名从业工人中23%肺量计测定异常，4.9%有气流阻塞，9.6%的工人FEV

下降速度过快

。薯片生产企业和其他双乙酰香料生产厂也有双乙酰导致的类似疾病的报道。动物实验表明，暴露于双乙酰可导致气道组织损伤和坏死

。双乙酰的替代品，如2，3－己二酮，2，3－庚二酮和双乙酰三聚体也有呼吸毒性。

患者通常表现为咳嗽和劳力性呼吸困难，伴眼、鼻、咽喉刺激症状，以及皮肤受累，通常起病隐袭或急性起病。肺功能呈阻塞性通气障碍，气道可逆试验阴性，FEV

年下降率>15%，可作为疾病的筛查的标准。胸部高分辨率CT显示支气管壁增厚和气体陷闭。肺组织病理示闭塞性细支气管炎，小气道炎症伴瘢痕形成。

7．纳米颗粒相关性ILD：纳米颗粒具有普通颗粒物所不具备的小尺寸效应、表面效应、量子尺度效应和宏观量子隧道效应，通过多种途径包括皮肤渗透和呼吸道进入机体，纳米颗粒可以透过气血屏障进入血液循环，到达肝脏、心脏和神经系统，引起毒性反应。纳米颗粒相关的肺脏疾病包括ILD、哮喘和胸膜疾病等

。不同材料的纳米颗粒(如金、硅、钛、碳纳米管等)具有各自独特的毒性机制，无法用纳米颗粒的单一概念涵盖不同材料纳米颗粒的毒性反应。纳米颗粒可以激活巨噬细胞，释放促炎症介质，如IL－1、IL－6、TNF－α、巨噬细胞抑制蛋白，以及单核细胞趋化蛋白

。纳米颗粒还可以导致氧自由基产生增加，导致氧化应激状态。碳纳米管用途广泛，包括复合材料、电子器件和荧光标记等，吸入碳纳米管可以引起类似石棉样的肺损伤，包括肺纤维化、肺癌和胸膜疾病

。动物实验结果表明，碳纳米管混悬液吸入可以导致肺脏炎症和纤维化，碳纳米管可在水介质中聚合成微米大小的束状物，刺激灶状炎症病变，在肺实质中形成肉芽肿和纤维化反应

。单壁碳纳米管可以诱导血小板衍化生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGF)－β1产生增加，促进肺纤维化形成。而吸入多壁碳纳米管，并未引起小鼠显著的肺间质炎症或纤维化，但是引起系统性免疫抑制和脾脏氧化应激

文献报道1名58岁男性工人在聚酯粉末厂工作3个月，出现闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)，电镜观察肺组织可见二氧化钛颗粒

；7名印刷厂女工接触纳米级聚丙烯酸酯5～13个月，发生气短、胸腔积液和心包积液

，肺组织病理显示肉芽肿改变及肺纤维化形成，伴巨噬细胞、淋巴细胞聚集，电镜下胸腔积液和肺上皮细胞胞质可见纳米颗粒

。纳米颗粒对呼吸系统的毒性作用有待进一步探讨，工作场所存在纳米颗粒暴露的人员需要进行医学观察。

三、职业危害因素是罹患ILD的危险因素

特发性间质性肺炎(IIPs)是指目前病因不明的一组间质性肺炎。虽然称为"特发性"，其发病与职业因素有一定相关性

。流行病学研究结果显示，职业暴露因素，包括金属尘(铜、铅、钢)和木尘，农业、饲鸟、美发，石头切割和剖光，以及牲畜暴露(包括蔬菜尘和动物尘)等均与IPF的发病密切相关

。石棉粉尘吸入所致肺间质纤维化，从影像和组织病理表现均类似于IPF，在诊断IPF时，需要详细询问病史，除外职业性ILD。有机粉尘吸入所致慢性过敏性肺炎，影像和肺组织病理特征可以表现为BOOP、NSIP、普通型间质性肺炎样改变，需要与IIPs相鉴别。

吸入无机矿物质粉尘可以导致自身免疫疾病。高浓度二氧化硅粉尘的吸入可以引起急性矽肺

。虽然称之为矽肺，急性矽肺与慢性矽肺不同，是一种继发性肺泡蛋白沉着症，胸部HRCT呈铺路石征。患者接触矽尘1～4年发病，迅速进展为呼吸衰竭、甚至死亡。肺泡蛋白沉着症的发病与机体产生粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)的抗体有关，是一种自身免疫疾病

。除了矽尘以外，水泥、铝、钛、锡、铟等无机粉尘也可以引起继发性肺泡蛋白沉着症。一组70例肺泡蛋白沉着症的报道中38例(54.3%)具有各种职业暴露因素

。我国报道的45例肺泡蛋白沉着症患者中15例(34.2%)有职业暴露因素，其中4例具有职业暴露因素且外周血GM－CSF抗体阴性的患者3例死亡，1例接受肺移植

。与原发性肺泡蛋白沉着症相比，吸入无机矿物质粉尘所致的继发性肺泡蛋白沉着症，通常合并结节性肺纤维化或弥漫性肺纤维化，导致预后不良。

吸入无机矿物质粉尘还可引起结缔组织病和其他自身免疫疾病，如ANCA相关血管炎。动物实验显示，石棉粉尘导致C57BL/6小鼠产生自身免疫反应，可以检测出抗核抗体(ANA)，dsDNA和SSA/Ro52，以及IgG、IgM和IgA增高，并且T细胞与B细胞参与免疫反应

。矽肺、煤工尘肺和石棉肺合并高发的类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合征以及ANCA相关血管炎

，而结缔组织病和ANCA相关血管炎容易继发ILD。无机粉尘的吸入可能是结缔组织病相关性ILD的易患因素。结缔组织病相关性ILD的发病对尘肺病自然病程的影响尚需进一步研究。

四、总结

肺脏是多种职业危害因素的靶器官。我国正处于社会变革、经济高速发展时期，劳动者在职业活动中接触的职业病危害因素呈现多样化和复杂化的特征，具有罹患ILD的风险。目前我国职业病临床从学科分类上隶属于预防医学，与临床医学相脱节，不利于这组疾病的预防、诊断和治疗。职业性呼吸系统疾病应该回归呼吸病学。呼吸专科医生应当重视职业危害因素的识别及其疾病特征的认识，提高对职业性呼吸系统疾病，特别是职业性ILD的诊治水平，这也将有利于预防工作的开展。

参考文献（略）

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