作者：

AlyssaR.Letourneau,M.D.,M.P.H.,MelissaC.Price,M.D.,andMarwanM.Azar,M.D.

来源：

LetourneauAR,PriceMC,AzarMM.Case26-2017.NEnglJMed.2017.377(8):770-778.

DOI:10.1056/NEJMcpc1616402。

翻译：

吉林省结核病医院于英杰

病例介绍

Dr.RobertH.Goldstein

岁女性因发热、低血压和低氧血症入住我院加护病房（

ICU

）。本次入院前

个月，患者有上肢近侧肌肉乏力和呼吸困难症状。一个月后，患者因症状加重住院，当时双臀部外侧有滤泡样红色斑丘疹，血肌酸激酶为

1856U/L

（参考值：

40-150

））。臀部外侧病损的皮肤活检显示界面性皮炎。据此诊断为皮肌炎。结核分枝杆菌γ干扰素释放试验为阴性，开始使用强的松和硫唑嘌呤治疗。同时给予复方新诺明预防肺孢子菌肺炎。在经强的松和硫唑嘌呤治疗后，血肌酸激酶下降至

683U/L

，患者体能轻度改善。尽管症状改善，患者近端肌肉无力逐渐加重，之后的几个星期，血肌酸激酶水平再次升高，呼吸困难持续进展，患者咀嚼时下颌及颈部肌肉疲劳。本次入院前

个月，风湿病专家发现患者休息时有严重的呼吸困难，为进一步评估再次住院。

Dr.MelissaC.Price:

当时进行了胸部对比增强

，显示双侧

GGO

呈马赛克分布，没有肺实变（图

入院前

个月获得的胸部

扫描。对比增强轴位和冠状位（分别为

）显示肺部呈马赛克衰减表现，无实变。

Dr.Goldstein:

为进一步评估呼吸困难与胸部

异常的关系，我们还为患者进行了肺功能检查，一秒用力呼气量（

FEV1

）、最大肺活量（

FVC

）和一秒率（

FEVC1/FVC

）均正常，总肺容量、一氧化碳弥散能力、最大呼吸肌强度也正常。患者诉吞咽困难，考虑诊断吸入性肺炎。但视频吞咽研究显示只有轻度的口咽咽下困难，没有吸入的证据。尽管进行了针对皮肌炎的治疗，因患者有持续的近端肌肉无力，考虑诊断皮质醇诱导肌炎，并进行了相关检查。针刺肌电扫描显示异常的自发性活动，提示左三角肌和左股侧肌群持续性肌损伤。左腿磁共振成像显示广泛肌肉水肿和强化，符合肌炎，灶性非强化区域提示坏死。

进行大剂量甲强龙和静脉内免疫球蛋白（

IVIG

）治疗，但近端肢体无力和呼吸困难仍持续。开始使用利妥昔单抗治疗。之后近端肌肉无力和呼吸困难减轻，在入院第

天，患者出院，继续强的松和硫唑嘌呤治疗。

周后，风湿科医生评估该患肌无力和呼吸困难改善，强的松的剂量从每日

60mg

减到每日

40mg

。本次入院前

个月，患者吞咽困难加重，且出现了上肢远端肌无力。复查上肢肌电图显示近端肌肉持续肌病，远端肌肉也出现了肌病。执行肌活检，病理学显示右侧股四头肌活动性炎性肌病，电子显微镜显示内皮细胞内管网状包涵体，上述发现支持皮肌炎诊断。我们将强的松剂量增加，并再次给予

IVIG

治疗。

在本次入院当天，患者因疲劳、寒战、夜汗、吞咽困难加重

天和新发咳嗽咳痰到风湿病诊所就诊，并被送入急诊室。患者否认排尿困难、腹泻、腹痛和头痛。患者有青光眼和甲状腺功能减退病史。

年前，患者因结核菌素皮肤试验阳行诊断潜伏结核感染，接受过

个月的异烟肼治疗。除了强的松和硫唑嘌呤，她的用药包括左甲状腺素、碘塞罗宁和多种维生素。

周前她接受了最后一剂利妥昔单抗。患者母亲患有重症肌无力，多数家庭成员有肺癌病史。患者居住在新英格兰，从事医疗服务工作，曾到加利福尼亚旅行，但没有到国外的经历。

入院时体检：体温

39.3

℃，血压

85/47mmHg

，脉搏

分，呼吸

分，未吸氧时血氧饱和度为

87%

。我们给予患者氧疗，鼻导管吸氧

3-6L/

分，使血氧饱和度提高到

93%

以上。患者神志清楚，但诉周身不适。第一和第二心音正常，没有杂音，无颈静脉扩张。肺底部有爆裂音。腹部软，可闻及肠鸣音，无肌紧张和触痛。四肢无水肿，肌肉容积普遍减少。肌力对称，上肢近端和远端肌力均为

，下肢近端肌力为

，远端肌力为

。上肢和膝深腱反射普遍减弱，踝反射正常。尿和血培养阴性；咽拭子流感

核酸检测阴性；人免疫缺陷病毒（

HIV

1p24

抗原和

型抗体阴性；其他实验室检查结果见表

。胸片显示左肺基底部斑驳的线状影。我们给予患者静脉补液、高剂量甲强龙、万古霉素和头孢吡肟，以及维持去甲肾上腺素治疗，并将她收入

ICU

。停掉硫唑嘌呤，使用阿托伐醌替代复方新诺明。

经上述处理，患者血压改善，停止使用去甲肾上腺素和甲强龙，重新使用强的松，将患者转移到普通病房。继续使用万古霉素和头孢吡肟。患者将血氧饱和度维持到

93%

以上，需鼻导管吸氧

1L/

分，面罩给氧

10L/

分。我们又对患者进行了影像学检查。

实验室数据

参考范围（成人）

入院时

住院第

血细胞比容（

36-46

血红蛋白（

g/dl

12-16

10.1

8.7

白细胞计数（每

mm3

4500-11000

1580

900

分类计数（

中性粒细胞

40-70

82.9

67.7

淋巴细胞

22-44

12.7

18.2

单核细胞

4-11

3.8

8.1

嗜酸性粒细胞

0-8

2.0

嗜碱性粒细胞

0-3

1.0

血小板计数（每

mm3

150000-400000

103000

107000

红细胞计数（每

mm3

4000000-5200000

3550000

3100000

网织红细胞计数（

0.5-2.5

2.2

平均红细胞容积（

80-100

86.8

87.7

平均血红蛋白含量（

26-34

28.5

28.1

平均血红蛋白浓度（

g/dl

31-37

32.8

32.0

凝血时间（秒）

11.5-14.5

14.7

凝血时间国际标准值

0.9-1.1

1.2

活化部分凝血酶原时间（秒）

22-35

mmol/l

135-145

130

134

mmol/l

3.5-5.0

4.0

3.5

氯化物（

mmol/l

98-108

二氧化碳（

mmol/l

23-32

mg/dl

8.5-10.5

8.1

7.8

葡萄糖（

mg/dl

70-100

100

尿素氮（

mg/dl

8-25

肌酐（

mg/dl

0.6-1.5

0.8

0.6

总蛋白（

mg/dl

6.0-8.3

5.9

5.5

白蛋白（

mg/dl

3.4-5.0

3.0

2.6

碱性磷酸酶（

U/l

30-100

总胆红素（

mg/dl

0-1.0

0.6

0.5

丙氨酸氨基转移酶（

U/l

7-33

天门冬氨酸氨基转移酶（

U/l

9-32

Dr.Price:

胸部CT平扫显示，双肺舌叶和下叶背侧见新的实变区。另外，新发小叶间隔增厚，双侧磨玻璃影及双侧胸腔积液，下叶胸膜下网格影。无胸腔内淋巴结肿大（图2）。

Dr.Goldstein:

因考虑可能存在吸入性肺炎，在住院第8天我们复查了吞咽功能，显示中度口咽吞咽困难和间歇性小量误吸。患者有3天没有发热，但在住院第5天，体温上升指39.6℃，接下来的3天，即使使用万古霉素和头孢吡肟治疗，高体温仍持续。血、尿培养阴性；其他实验室检查见表1。

鉴别诊断

Dr.AlyssaR.Letourneau:

63岁女性因发热、低氧血症和低血压入ICU。在初始高剂量糖皮质激素治疗和广谱抗生素治疗后患者症状曾一度改善，但很快出现全血细胞减少和再发热。本例的鉴别诊断重要的是要考虑患者当前的表现和因皮肌炎接受免疫抑制药物使用的背景。本次入院前，患者服用了4个月的硫唑嘌呤，几个月不同剂量的糖皮质激素和10周的利妥昔单抗。结合患者免疫抑制背景、潜伏结核治疗史、复方新诺明用药史和广谱抗生素使用后恶化的情况，考虑鉴别诊断如下：

结核病：

活动性结核分枝杆菌感染的表现多样难以诊断。患者10年前因潜伏结核感染接受过治疗。在接受免疫抑制药物治疗前，应常规监测潜伏结核以降低再活化的风险。监测方法可以使用孟陀氏皮肤试验或γ干扰素释放试验。这些检查依赖于

患者的免疫系统，在免疫抑制的患者中并不可靠，因此，使用这类药物之前监测是重要的。患者接受的潜伏结核治疗是6个月疗程的异烟肼，这个方案对结核再活化的预防效率为65%。再活化可见于接受糖皮质激素或利妥昔单抗的患者（如本例），但更常见于使用肿瘤坏死因子α抑制剂的患者。本例患者在接受免疫抑制剂治疗前γ干扰素释放试验阴性，但我考虑可能为假阴性。如果患者当前症状是由于结核病，她应该有更严重的夜汗和体重减轻，胸部影像表现也会出现更多的粟粒结节、空洞病变或结节，而不是磨玻璃影。基于临床表现和之前异烟肼治疗史，我认为不太像活动性肺结核。

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）：

典型肺孢子菌肺炎的表现为干咳、发热、进行性呼吸困难和胸部影像磨玻璃影。孢子菌肺炎的危险因素包括1型HIV感染、干细胞移植、急性淋巴细胞白血病、阿伦单抗治疗和长期（超过1个月）糖皮质激素。本例患者接受了几个月不同剂量的强的松，是发生肺孢子菌肺炎的显著危险因素。然而，她已经接受了复方新诺明的预防治疗，实际上很难再发生本病。

巴贝斯虫病：

患者的居住地新英格兰是蜱传播疾病如巴贝斯虫病的流行区域。巴贝斯虫病典型表现为发热、流感样症状、出汗、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少和转氨酶水平升高。更严重的患者还可以有干咳和气短；严重病例可有多脏器衰竭。使用利妥昔单抗增加患重症巴贝斯虫病的风险。本例患者在入院

后，因血细胞减少接受的治疗包括

阿托伐醌（取代复方新诺明），有短暂的症状改善。阿托伐醌对巴贝斯虫有效，但经典方案出阿托伐醌外还包括阿奇霉素。因没有暴露史，及阿托伐醌治疗后症状改善，患者的表现不能用巴贝斯虫病解释。

真菌感染：

免疫抑制患者有发生侵袭性真菌感染的风险,包括地方性真菌病(组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病)和曲菌感染，地方性真菌病在系统性疾病背景下可导致全血细胞减少。尽管本例患者没有外出旅行到组织胞浆菌病和芽生菌病流行地区史，她有可能暴露于球孢子菌。组织胞浆菌病和芽生菌病通常导致肺结节，球孢子菌病通常导致空洞性病变，与本例患者的表现不符。曲菌病也趋向导致结节或空洞病变，已知主要见于血液系统肿瘤，尤其那些长期中性粒细胞减少的患者。

病毒感染：

许多种病毒可导致该患的临床疾病，然而，需要关注的是可通过培养或分子生物学技术能检测到的普通病毒。我们认为呼吸道病毒可能是本例患者发热和肺部磨玻璃影的重要原因。流感病毒A和B核酸阴性，建议再查一下呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和人类偏肺病毒，因为这些病毒可导致免疫抑制患者严重的疾病。这些病毒中，腺病毒更能解释患者的表现，但缺乏相关胃肠系统症状和结膜炎，不支持腺病毒肺炎诊断。然而，腺病毒肺炎可分为若干种血清型，建议进行相关检查。

在初始感染后，人类疱疹病毒进入潜伏期，当免疫抑制时可发生再活化。人类疱疹病毒1型和2型通常导致口部和生殖器疱疹，也能发生播散性病变，包括脑膜炎、肺炎和肝炎。水痘-带状疱疹病毒是已知初始感染导致瘙痒水疱样病变，也可和人类疱疹病毒1型和2型一样，导致播散性病变。播散性病变容易发生在HIV感染或接受干细胞移植及其他免疫抑制的患者。本例患者没有典型的疱疹病变，这些病毒也不像巨细胞病毒（CMV）一样容易导致血细胞减少。

与爱泼斯坦巴尔病毒（EB病毒）相似，CMV感染患者可以有发热和不适，然而，CMV感染不导致扁桃腺炎或咽炎。在免疫抑制的患者中，原发CMV感染和再活化可导致类似的表现。患者的几种导致CMV再活化的风险因素包括长期糖皮质激素使用和应用利妥昔单抗。CMV可影响任一器官系统，主要表现包括贫血、血小板减少、肝炎、肾炎、肺炎、结肠炎或胃炎（溃疡性病变）。CMV肺炎的表现包括咳嗽、发热、磨玻璃影。患者初始表现应是由于吸入性肺炎，但住院期间发生了CMV感染。因肺炎和血细胞减少导致病情复杂。为明确诊断，应进行肺活检，行血的CMV核酸检测，并进行支气管灌洗液CMV培养。阳性结果能强烈提示CMV感染和肺炎。

Dr.MeridaleV.Baggett

Dr.Goldstein，对于这个患者，您的倾向是什么？

Dr.Goldstein:

由于患者在应用广谱抗生素后仍有持续发热和低氧血症，我们要求感染科评估这个患者。我们考虑因患者皮肌炎背景可能有间质性肺疾病。然而，因患者有免疫抑制，我们重点考虑潜在感染可能。我们推荐支气管镜检查细菌、分枝杆菌、真菌和病毒病原体。然而，因为存在磨玻璃影、低氧血症、持续加重的血细胞减少和发热，我们首先考虑CMV肺炎。

临床诊断

巨细胞病毒肺炎

Dr.AlyssaR.Letourneau

的诊断：

巨细胞病毒感染并发肺炎和全血细胞减少症。

病理讨论

Dr.MarwanM.Azar:

本病例的诊断性检查为全血实时聚合链反应（PCR）CMVDNA定量分析。住院第4天采集血标本进行CMVDNA病毒载量检查，48小时后获得的结果为1280000IU/ml这个结果可以解释患者所有临床表现和实验室检查结果。另外的分子学检查包括支气管灌洗液的载玻片CMV培养，检测到CMV抗原，接种16-48小时后，发现均匀的绿色染色的细胞核，提示存在CMV（图3）。

图3.巨细胞病毒Shell-Vial培养结果。被感染的人成纤维细胞的细胞核染色（浅绿色）显示出现早期巨细胞病毒抗原，活动性巨细胞病毒复制的标志物。

使用分子手段在血标本中检测CMV复制快速且具有高度敏感性。载玻片培养敏感性较差但特异性很高。这两种检查结果均支持诊断CMV肺炎。重要的是，根据临床设想，PCR分析低水平的病毒血症和载玻片培养阳性也可以提示病毒携带而不是活动性疾病。尽管组织病理学证实了组织侵袭性CMV疾病的诊断，微生物学高水平的CMV病毒血症和载玻片培养阳性，加上患者的临床症状，符合CMV肺炎的诊断。

患者管理

Dr.Goldstein:

当CMV肺炎诊断确立后，患者接受了静脉内更昔洛韦治疗，出院时改为口服缬更昔洛韦。出院后，我们通过每周测量CMVDNA载量评估抗病毒的效果，当患者有明显的临床和病毒学反应时，我们将治疗方案改成低剂量缬更昔洛韦抑制病毒。同时，我们与风湿病专家小组一起研究患者的免疫抑制方案，预防更多的并发症。诊断并治疗CMV后，患者疾病没有复发。

Dr.Baggett:

我们非常荣幸邀请患者本人来陈述一下她的患病经历。

患者：

我曾经身体非常健康，经常爬三层楼梯。刚开始的时候，我的症状十分轻微：我无法抬左腿上车，并且有点气短（我希望你们在询问病史的时候仔细聆听患者说的每一句话）。刚开始时，我认为我的症状一点也不重要，但在我确诊疾病后，我回顾了我的疾病发展过程，才知道这些症状的意义相当重要。当我第一次感到上身肌肉无力，我以为是因为缺乏锻炼所致，但很快我的病情急转直下：洗澡困难、上肢抬举困难，以至于我无法抬起上肢穿上衣服。我去看了风湿科专家，他问我有没有发生过臀部皮疹，开始我说没有，后来我看了看，原来臀部真的有皮疹。他们说这叫“枪套征”，对皮疹进行活检后，我被诊断为皮肌炎。

这个诊断对我来说意味着什么？曾经十分健康的我将面临着长期残疾、多次的就诊、住院、检查和治疗。这就像坐过山车一样，不知道下一刻将迎来什么。这对我来说很困难，因为我不知道是否能痊愈。在开始的时候，我甚至不能自己上床下床——需要别人帮我抬脚；不能自己洗澡、吃饭。我成了一个完全依赖他人的人，这让我非常苦恼。后来，我的肌力有了改善，所以我又能照顾自己了。我可以自己在家，洗衣做饭、上楼梯都可以。虽然我达不到病前的状态，不得不中途休息，但已能自理。

最终诊断

巨细胞病毒性肺炎

文献学习

由患者参加的多学科会诊令大家耳目一新。关于本病例的血细胞变化在讨论中未详谈，我们邀请了第四军医大学西京医院郑朝晖博士给我们谈谈这方面的问题：

郑朝晖：

该患者血象的问题可能不能通过单因素来分析，也确实没有证据表明是那种单因素造成的。因此，对于血象变化我的考虑如下：患者使用硫唑嘌呤治疗，硫唑嘌呤这个免疫抑制剂通常是安全的，但是在部分人群中会造成骨髓抑制的情况，白细胞降低多见，全血细胞减少也可见到，多数情况下停药可缓解。硫唑嘌呤出现骨髓抑制多数是亚洲黄种人群多见，白种人少见。该患者入院时就有白细胞等降低，故这个应该考虑，但是可能性有多大，无证据。患者入院3天后出现白细胞和血色素进一步降低，不能除外使用抗生素所致，或者说，这个可能性很大。巨细胞病毒感染后也会出现白细胞等下降的可能，尤其是入院时白细胞已经偏低。血色素降低的原因除考虑药物所致，机体炎性反应也可造成铁的吸收转化不够，造成贫血。同时患者因为巨细胞病毒感染，影响到消化道的情况，造成进食不够，也会导致贫血的发生。以上只是我的一点意见，请批评指正。

本文全文译自英文文献，未经授权，承诺仅用于医生自主学习。胸科之窗属公益性平台，而无任何商业利益。若版权方有异议，我们立即删除！

本文谢绝转载。

编辑：李伟

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