作者丨刘江勤、陈超

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呼吸暂停是早产的普遍特点，胎龄越小越突出。呼吸暂停根据持续时间（例如，大于15秒）或伴随心动过缓和氧饱和度下降来定义。然而，甚至周期性呼吸发生的5到10秒暂停可能和心动过缓和氧饱和度下降有关。周期性呼吸的通气周期为10-15秒，5-10秒的暂停期，是一种正常呼吸模式，不需要治疗。呼吸暂停主要是外周化学感受器对动脉血氧分压波动产生反应的结果。早产儿发生的心动过缓和氧饱和度下降几乎总是继发于呼吸暂停或通气不足（图1）。呼吸暂停后的血氧饱和度下降是和基线氧合作用直接成比例，与肺活量和肺疾病的严重度有关。

根据是否存在上气道梗阻将呼吸暂停分为三种类型：中枢性、梗阻性、混合性。中枢性呼吸暂停是以没有梗阻的自主吸气的完全中断为特征。梗阻性呼吸暂停是婴儿试图深呼吸对抗梗阻的上气道，结果整个呼吸暂停事件中胸壁运动却没有气流。混合性的呼吸暂停包括梗阻性的呼吸，通常跟随着中枢暂停。上气道梗阻部位主要是在咽部，虽然在喉部也可能发生，也可能两部位同时发生。人们认为中枢呼吸动力的初始损耗，伴随着叠加的关闭的上气道的上气道肌肉激活延迟恢复。混合性呼吸暂停典型的占超过50%的长呼吸暂停，中枢的和梗阻的呼吸暂停呈递减的频率。缺乏定位问题的完全梗阻性自发的呼吸暂停可能很罕见。因为通过胸壁运动的呼吸能力的标准阻抗检查，不能识别梗阻性的呼吸能力，所以混合的对比梗阻性的呼吸暂停经常被伴随心动过缓或变性作用而被识别。

早产儿呼吸暂停的治疗方法

呼吸暂停反映环境（例如温度较高）或者早产儿健康的非特异性改变。例如，新生儿败血症出现呼吸暂停的频率增加或更严重，必须治疗其主要原因。使用大鼠、小狗动物模型的研究表明全身释放细胞因子白介素-1β，结合其位于血脑屏障的血管内皮细胞上的受体。这种结合诱导前列环素E-2的合成，E2引起脑干的呼吸抑制。这些研究提供了对机制的新理解，借此，败血症通常出现早产儿的呼吸暂停。贫血，可能通过减少的氧气输送，也经常是呼吸暂停的原因，输注浓缩红细胞对早产儿呼吸暂停有好处。

持续气道正压通气

持续气道正压通气（CPAP）在4-6cmH2O是相对安全和有效的治疗。由于长时间的呼吸暂停经常包含梗阻的因素，CPAP似乎是有效地通过用夹板固定上气道，给予正性压力，减少咽喉梗阻。CPAP也通过增加功能残气量，从而提高氧合作用。在更高的功能残气量，从呼吸停止到氧饱和度下降和心动过缓的时间延长。高流量鼻导管治疗是推荐的同等治疗形式，当增加婴儿移动性时，使CPAP可递送。尽管这种方法被广泛使用，但它对早产儿呼吸暂停的效果还没深入的研究。无创性通气策略，使用鼻面罩递送间歇正压，可避某些婴儿完全通气支持的需要。严重的或难治的病例，可能需要气管插管和机械通气。应该使用最小限度的呼吸机设置允许自发的通气能力，使气压伤风险减到最低。

黄嘌呤

近二三十年来，甲基黄嘌呤是早产儿呼吸暂停药物治疗的支柱。茶碱和咖啡因均被使用，具有多种生理和药理作用机制。黄嘌呤治疗似乎能增加每分通气量，提高CO2的敏感度，降低呼吸的缺氧抑制，增强膈肌运动，减少周期性呼吸。很可能主要的作用机制是通过腺苷受体的竞争性拮抗作用。腺苷作为一种抑制性神经递质，在中枢神经系统通过激活腺苷A1受体起作用。此外，腺苷A2A受体能兴奋GABA能的中间神经元，释放GABA，可能有助于腺苷引起的呼吸抑制。

甲基黄嘌呤有一些显而易见的严重副作用。毒性水平能产生心动过速，心律失常，喂养不耐受和抽搐（很少），虽然这些作用在常规治疗剂量和咖啡因一起用时不常见。所有的甲基黄嘌呤均引起轻度利尿。黄嘌呤治疗引起代谢速率增加和氧耗接近20%，表明这种治疗每次当营养摄入时，有热卡需求的增加。

最近大量多中心的临床试验设计用做检测咖啡因治疗早产儿呼吸暂停短期和长期的安全性。在新生儿期，咖啡因治疗与胎龄的显著性差异有关，需要辅助供氧和气管插管。甚至更有趣的是，在咖啡因治疗组，可明显降低脑瘫和认知能力延迟的发生。这个研究提出有趣的问题，关于咖啡因在神经发育方面有利的作用，其潜在的可能机制（图2）。通过动物模型观察，腺苷A1受体基因缺失可预防缺氧造成的脑白质损害，同时咖啡因可能有益于介导肺和脑损伤的免疫机制。

与胃食管反流（GER）的关系

GER常常是引起新生儿呼吸暂停的原因。尽管早产儿呼吸暂停和GER经常共存，但通过涉及呼吸暂停的反流时机的研究表明，二者很少在时间上有相关性。当呼吸暂停和反流同时发生时，没有证据表明GER会延长并发的呼吸暂停。虽然动物模型生理实验显示胃内容物反流至喉部引起反射性呼吸暂停，但没有明显证据表明对大多数早产儿反流的治疗会影响呼吸暂停的频率。因此反流的药物学治疗，使用降低胃液酸度或增强胃肠蠕动的药物，通常应该留作为早产儿，那些有呕吐或喂养的返流，不管是否存在呼吸暂停的。这种婴儿的治疗应该开始于非药物学方法，例如稠厚的饮食，因为抑酸治疗可增加婴儿下呼吸道感染的风险。最近资料表明，新生儿学专家、儿科消化科医师和胸肺科医师关于这个问题的诊断和治疗的观点存在相当大的分歧。

新生儿呼吸暂停的鉴别和影响

早产儿呼吸暂停通常在36-40周胎龄后消失；然而，呼吸暂停经常持续存在于超过该胎龄的更多不成熟新生儿。资料表明，那些新生儿的心肺问题在43-44周胎龄恢复到正常水平。换言之，超过43-44周胎龄，早产儿心肺疾病的发生率并非显著地超过足月儿。心肺问题的持续存在可能会延迟一部分婴儿的医院出院。这些婴儿，呼吸暂停超过20秒的很少见，而却发生频繁的心动过缓至低于70-80次/分和短的呼吸停止。一些婴儿会表现出显著的心动过缓和短的呼吸停止，原因还不清楚，但是现有数据表明是一种迷走神经现象和良性结果。这些婴儿中有些是家庭心肺监护，直到43-44周胎龄，是美国提议的可作为延长住院日的替代选择。早产儿持续呼吸暂停和SIDS明显缺乏关联，这大大的减少了家庭监护，SIDS发病率没有增加。在新生儿重症监护室（NICU），早产儿经历了多种问题，这些情况多数会造成神经系统发育不良。例如，在早产儿和动物模型中，之前的高胆红素血症与早产儿持续呼吸暂停相关。相互关联的呼吸暂停和发育的问题，使呼吸暂停严重性的护理报告可能是不可靠的，电阻抗监护技术不能识别混合的和梗阻的问题变的更糟。尽管对此有所保留，现有数据表明，住院治疗期间记录的呼吸暂停和辅助通气和神经发育受损之间存在联系。最后，出院后通过家庭心肺监护记录的多数心肺问题似乎与不好的神经发育相互关联影响。未来研究可能更多集中于氧饱和度下降的发生率和严重性，因为现在长期收集血氧饱和度数据的技术更为先进。此外，很可能早产儿出现的呼吸异常的不利特点是反复发生的缺氧。图3概述了早产儿呼吸暂停的发病率，可能归因于早期的间歇缺氧发作。早期反复发生的氧饱和度下降发作，和由此产生的与周围和中枢呼吸控制机制有关的神经再塑的影响，可能作为一个重要的未来研究方向。持续进行的研究CCHS的新生儿基因背景可能有助于增强对早产儿呼吸暂停问题的理解。

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