前列腺素类似物治疗儿童青光眼

有效性与安全性研究进展

作者|@皮明丽编辑|@江南

儿童青光眼的治疗主要为手术治疗，但在患儿等待手术时，或者手术治疗失败后以及某些类型的儿童青光眼中如青少年型青光眼，药物治疗也是极为重要的治疗手段。儿童由于生长发育的特殊性，对药物治疗反应可能与成人不同。同时由于儿童血容量较成人少，但眼容积却和成人相似，代谢系统不成熟，在使用成人用药时可能存不良反应发生率更高或者更容易发生严重不良反应。

前列腺素类似物是一种新型的局部抗青光眼药物，由于突出的有效性和安全性，已经成为成人原发性青光眼一线用药，

但在儿童中应用的安全性和有效性尚未确立。

本文就已上市的

拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列素

在儿童青光眼患者中有效性和安全性做一综述，以期为临床用药提供参考。

儿童青光眼（pediatricglaucoma）是指小于18岁的青光眼患者，其中

原发性先天性青光眼占50%~70%，它是儿童致盲和低视力的一个重要原因，占全球儿童致盲原因2%~15%

。儿童青光眼分为原发性儿童青光眼和继发性儿童青光眼，其中原发性儿童青光包括原发性先天性青光眼（primarycongenitalglaucoma，PCG）和青少年型开角型青光眼(juvenileopen-angleglaucoma，JOAG),继发性儿童青光眼包括青光眼合并非获得性眼部异常、青光眼合并非获得性全身疾病或综合征、青光眼合并获得性疾病、白内障术后继发性青光眼。早期的诊断和适宜的治疗能够尽可能的减少患儿终身视功能的损害。

前列腺素类似物概述

前列腺素类似物（PGA）药物降眼压的作用机制为通过增加房水从葡萄膜巩膜途径流出而降低眼压。常见药物的上市情况详见表1。

表1.常见前列腺素类似物眼用制剂上市情况

（资料来源：参考文献[1]）

成人使用PGA单药治疗，可降低眼压范围为25%~35%。研究表明，

PGA单药治疗是一种长期有效的治疗方案，降眼压效果稳定，且随着时间推移，疗效保持不变，无“逃逸”现象。

前列腺素类似物常见的

不良反应主要为结膜充血、虹膜颜色改变、睫毛变得浓密、眼周皮肤色素沉着等°，局部应用时也可能引起的全身不良反应

包括消化系统、呼吸系统、心血管、皮肤毛发等多个组织器官异常。

已上市的4种PGA药物之间在降眼压疗效以及不良反应方面亦有所不同。Mishra等I&研究发现

PGA药物平均眼压降低值按顺序排列为:贝美前列素(0.03%)>曲伏前列素（0.004%）>拉坦前列素（0.005%)，不良反应发生率为贝美前列素>曲伏前列素>拉坦前列素。提示贝美前列素降低眼压方面更具优势，拉坦前列腺素不良反应发生率最低，尤其是结膜充血方面。

他氟前列素在4种PGA中上市最晚，有研究表明他氟前列素结膜充血发生率低于其他前列腺素类”。

前列腺素类似物在儿童中的应用进展

2.1

拉坦前列素

拉坦前列素是PGA中上市最早的，也是目前在儿童患者中研究最多的PGA。欧洲已经开展了拉坦前列素的Ⅰ期和Ⅲ期临床，并批准了其在儿童中的使用，但美国尚未批准。众多研究表明，

与儿童青光眼常用的β受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂相比，

拉坦前列腺素具有良好的有效性和安全性。

Maeda-Chubachi等比较了拉坦前列素与噻吗洛尔在小儿青光眼患者中有效性和安全性，结果表明拉坦前列素降低眼压的效果不劣于噻吗洛尔;安全性方面，拉坦前列素具有良好甚至是更优的安全性。Quaranta等开展了一项为期3年的对比拉坦前列素和多佐胺对原发性儿童青光眼患者的疗效和安全性研究，结果表明拉坦前列素无论单药治疗还是联合多佐胺均可有效降低儿童眼压，不良反应主要为轻度或中度的局部不良反应，如眼睛出现多毛症、中度角膜上皮病变，无全身不良反应。

图1.拉坦前列素滴眼液XALATAN

（图片来源：rxlist官网）

不同类型的儿童青光眼，拉坦前列素作用效果不同

。多项研究表明拉坦前列素

少年型开角型青光眼(

JOAG)有效性较高

，其次是无晶状体性青光眼，

对原发性先天性青光眼（PCG）以及与眼部疾病相关青光眼有效性较差

，仅在约30%的PCG病例中有效，治疗失败可能与青光眼的严重程度和青光眼发病时的年龄偏低有关。

拉坦前列素

在儿童中的不良反应较轻微，而且以局部不良反应为主

。Black等3的一项回顾性研究显示经拉坦前列素治疗的115名儿童患者，100%的患者在治疗6个月后发生了

睫毛生长

，累计10%的患者发生了

虹膜囊肿、黄斑囊样水肿、前萄膜炎和再激活的虹膜断裂

。提示儿童应用拉坦前列素应重点关注眼底的不良反应，定期监测眼底的变化。此外，Schmidtborn[1s报道了1例可能与拉坦前列素有关的全身不良反应，1例无虹膜的青光眼的儿童，联合使用β-受体阻断药物与拉坦前列素降眼压，在应用拉坦前列素滴眼液后1~2h患儿出现全身大汗，考虑与拉坦前列素滴眼液有关。提示临床中儿童使用拉坦前列素滴眼液后，

随时关注患儿的全身症状

也是非常必要的。

2.2

曲伏前列素

曲伏前列素也早在2004年就进人中国，2006年获美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAd-ministration，FDA）批准，但在儿童中的应用一直未获批准。欧洲已经启动曲伏前列素在儿童中应用的Ⅰ期和Ⅲ期临床研究，目前仍在进行中。

虽然曲伏前列素在儿童中的研究不多，但已有研究表明其在儿童青光眼中有一定的疗效和较好的安全性。

图2.曲伏前列素滴眼液TRAVATAN

（图片来源：上元堂网上药店）

Yanovitch等人的研究结果显示平均眼内压可降低6.5mmHg，睫毛增厚和睫毛生长的发生率为100%，其他不良反应如眼睑肿胀和主观视力模糊，仅发生在1%的眼睛中，未观察到虹膜变色和眶周色素沉积，也未观察到全身不良作用。Dixon等的一项为期3个月的0.004%曲伏前列素滴眼液与噻吗洛尔滴眼在治疗儿童青光眼或高眼压患者的安全性和有效性研究显示，在降低儿童青光眼或高眼压患者的疗效方面曲伏前列素并不逊于噻吗洛尔，且安全性良好。

研究中

曲伏前列素组最常见的不良反应为眼部充血和睫毛生长，无严重不良事件报告

。Stahl等开展了0.004%曲伏前列素在青光眼或高眼压儿童患者中的药代动力学研究，共分析24例患者〔平均年龄（9.6±4.9）岁。患者每天使用0.004%的曲伏前列素，持续7d，分别于给药前30min及给药后10、20、40、80min采集血浆标本。主要观察指标为血浆中曲伏前列素游离酸的最大浓度。结果24例患者中仅11例患者可采集到至少Ⅰ个可定量曲伏前列素游离酸的样品，提示儿童患者血浆中曲伏前列素游离酸浓度较低，

曲伏前列素在治疗过程中未见蓄积，且年龄、体表面积与最大浓度无明显关系。

这也从一定程度上提供了曲伏前列素在儿童中应用安全性良好的药动学依据。

2.3

贝美前列素

贝美前列素（bimatoprost）于2001年美国FDA批准上市，它是第二代前列素类抗青光眼药物，在国外已成为一线抗青光眼药物。它是一种合成的前列酰胺，

选择性地模拟了天然存在的前列酰胺的作

用，具有双重降压机制，故在降眼压效果方面较其他几种PGA更有优势，

但其在儿童中的临床研究较少。

图3.贝美前列素滴眼液LUMIGAN

（图片来源：快易捷药品交易网）

目前已有的2项贝美前列素在儿童中的相关研究均未见到结果。一项关于贝美前列素在儿童中的有效性和安全性的平行、随机对照试验研究提前终止了，但未就原因未进行交代，试验中未描述关于降低眼压情况，但提到贝美前列素在2例儿童治疗过程中观察到的不良反应主要有

睫毛生长，结膜充血、眼睑色素沉着

。另外一项在美国和巴西的多中心、随机、双盲、平行分组研究发现在第4个月后接受贝美前列素的患者较对照组睫毛突出程度有明显的改善（70.8%v8.26.1%;P=0.001),在健康青少年更明显，但在化疗后或斑秃组中不太明显，

其不良反应主要为结膜充血、结膜炎、湿疹等

因此，贝美前列素在儿童中可能具有一定的安全性，但其有效性以及长期应用的安全性仍需更多以及更深入的研究。

2.4

他氟前列素

他氟前列素滴眼液是

第一个无防腐剂的PGA腐剂品

。[商品名:Zioptan（美国〉，Saflutann欧洲〉]，2012年已在美国上市，国内上市制剂目前仍为含防腐剂品种。。他氟前列素滴眼液与已上市的拉坦前列素滴眼液的降眼压效果相似，但

作用持续时间更长，且局部不良反应较轻微

。由于考虑到长期使用有关色素沉着增加潜在的安全问题，说明书均未推荐其在儿童中应用。目前关于他氟前列素在儿童中有效性和安全性方面的研究相对较少，仅有2项相关的研究，但均未列出结果。

图4.他氟前列素滴眼液ZIOPTAN

（图片来源：京东网)

一项是评估无防腐剂他氟前列素滴眼液(0.0015%）在儿童青光眼或高眼压患者中的药代动力学、安全性和耐受性研究，入组人群为Ⅰ～17岁儿童，共17例，使用无防腐剂他伏前列素0.0015%滴眼液持续滴双眼7~9d后，测定他氟前列素酸在血浆中的浓度，用来评估他氟前列素滴眼液在儿童患者中的的安全性和耐受性问题，遗憾的是结果未公布，无法查阅到相关结果。另一项在英国进行的随机对照研究2，目的是研究青光眼患者白内障手术后持续使用前列腺素类似物是否增加黄斑囊样水肿的发生率。入组患者60例，年龄为16岁以上人群，该项研究计划在2019年12月底完成。

PGA在儿童中应用的相关研究表明，

拉坦前列素的有效性和安全性是比较明确的

曲伏前列素对于儿童青光眼有效，但同时也具有与拉坦前列素类似的不良反应；贝美前列素的

耐受性较

报道的眼部不良作用较多，但可能伴有更强的降低眼压效果

；他氟

前列素因上市更晚，其在儿童中的研究数据很少。根据现有研究前列腺素类似物在儿童中的不良反应

主要为局部不良反应，包括睫毛生长、结膜充血、眼干、眼周色素沉着

全身不良反应尽管少见，但仍需重点关注，同时建议定期开展眼底的监测。为最大程度的降低全身不良反应，使用此类药物时，应嘱患儿滴眼药后擦去过多的药水，轻轻闭上眼睛，并压迫泪囊区至少5min，以减少全身吸收。虽然有文献建议使用3种以上局部眼用制剂时应优先考虑不含防腐剂的品种，但由于儿童的耐受性可能更差，不含防腐剂的前列腺素类似物具有更好的耐受性和满意度，可能是儿童青光眼以后研究的一个重要方向。

参考文献

[1].宋智慧,陈亚平,张弨.前列腺素类似物治疗儿童青光眼的有效性和安全性研究进展[J].临床药物治疗杂志,2019,17(06):56-60.

END

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专栏作者：皮明丽

上海应用技术大学制药工程硕士

邮箱：healthib

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