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中华实用儿科临床杂志

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作者：郑军王晓鹏刘鸽

通信作者：郑军，Email：zhengjun.1964@163.com

作者单位：300100天津市中心妇产科医院新生儿科

本文刊发于中华实用儿科临床杂志，2018，33(2):89-93.

摘要和关键词

动脉导管未闭（PDA）是新生儿常见的一种病理现象，在早产儿中更常见，且胎龄、体质量越小，PDA发生率越高。PDA可影响早产儿血流动力学稳定和对各系统产生的不良影响，直接影响早产儿病死率及远期预后。如何早期正确防治早产儿PDA，目前仍然缺乏共识，是国内外临床医师所面临的困惑之一，现对近年来国内外在早产儿PDA危害、诊断、治疗时机、治疗对象及治疗方法等方面的新观点进行阐述。

关键词

婴儿，早产；动脉导管未闭；诊断；治疗

动脉导管（arterialduct）为胎儿肺动脉与主动脉之间的正常通道。胎儿出生前经右心室排至肺循环血量的90％由此入降主动脉，出生后肺膨胀并出现气体交换的功能，肺循环和体循环各司其职，不久动脉导管因废用而自闭，如持续不闭合则形成动脉导管未闭（patentductusarteriosus，PDA）。随着早产发生率增高及家属对极低和超低出生体质量儿救治意愿的逐年增强，医院新生儿重症监护中心收治的极低与超低出生体质量儿的数量呈增加趋势，仅以天津市中心妇产科医院为例，每年收治出生体质量1500g及1000g以下的早产儿分别为400例及100例左右。早产低出生体质量儿PDA发生率高，且可影响血流动力学稳定而对各系统产生不良影响，直接影响早产儿发病率、病死率及近远期预后，如何早期正确预防和治疗早产儿PDA目前仍然缺乏共识，是国内外临床医师所面临的困惑之一，现对近年来国内外在早产儿PDA防治方面新观点进行阐述。

正常动脉导管的生理特点

足月儿出生后动脉导管收缩，通常出生72h内形成功能性关闭。约80%的婴儿于出生3个月、95%的婴儿于出生1年内形成解剖性关闭

［1］

。存在动脉导管关闭延迟的早产儿中，出生胎龄30周的早产儿在出生4d约有10%仍存在动脉导管开放，出生胎龄为25~28周的早产儿在出生4d约有80%存在动脉导管开放，出生胎龄为24周的早产儿在出生4d约有90%存在动脉导管开放

［2］

。在孕周>28周、出生体质量>1000g、无呼吸窘迫综合征的26~29周的早产儿中，动脉导管可能不需治疗而自动闭合的概率分别为73%、94%、93%。对于孕周数更小、出生体质量更低、患有呼吸窘迫综合征的新生儿，由于普遍应用了关闭PDA治疗措施，这些新生儿的后期自然动脉导管闭合概率目前并不清楚

［3］

。在对出生体质量为500~999g的早产儿用吲哚美辛预防应用研究中，接受安慰剂治疗的新生儿中50%从未表现出PDA的临床征象。在一项对出生后3d确诊为PDA的26~31周新生儿用吲哚美辛早、晚期治疗对比试验中，随机抽选的晚期干涉组中78%的新生儿在出生9d内动脉导管自然闭合

［3］

新生儿动脉导管的关闭机制

新生儿分娩后由于动脉血氧分压升高，导管内压力降低，血小板黏附及聚集，循环血中前列腺素E2水平降低，导管局部前列腺素E2受体减少，使得动脉导管收缩，形成功能性关闭。导管收缩后，管壁局部缺氧缺血、细胞凋亡及诱导生长因子合成刺激内膜增生、血管重塑，动脉导管形成解剖性关闭。

新生儿动脉导管关闭的影响因素及发生率

新生儿动脉导管关闭的有利因素为血氧分压升高、产前硫酸镁及地塞米松的应用等。不利因素包括新生儿窒息、呼吸窘迫、低胎龄、低出生体质量、液体量过多等。胎龄越小、出生体质量越低，PDA发生率越高，出生体质量（BW）＜1000g，发生率>70%；胎龄＜28周，发生率>60%~80%

［4］

PDA的危害

PDA可引起脑室内出血（IVH）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、脑室旁白质软化（PVL）、慢性肺疾患（BPD）、肾功能不全等，使新生儿病死率增加4~8倍。

PDA的诊断及评估

PDA的诊断和评估主要通过临床表现、心脏超声、血生化指标进行。

5.1临床表现

存在大PDA时，显著的左向右分流可于出生6h出现；出生第1天内的低血压，低收缩压和舒张压或较低的舒张压和脉压差增宽。查体可表现为心前区搏动增强、水冲脉、杂音。胸片出现肺多血、心影增大等。Skelton等

［5］

研究显示，在无PDA新生儿中，11%可闻及心脏杂音；在存在小PDA新生儿中，24%可闻及杂音。这些发现是非特异性的，与超声心动图的结果关联不大，而且并未被证实能够预测治疗的反应和后遗症是否出现。在很多情况下，呼吸系统异常表现是由于大导管分流所致，如存在肺充血的影像学表现，氧需求增加，无法撤掉机械通气治疗等，也要考虑PDA的存在。

5.2心脏超声

心脏超声检查可直接测量动脉导管的直径及分流方向，间接评价分流血量，是诊断PDA的金标准。以下几种方法可评价导管开放的程度。动脉导管直径＜1.5mm为轻度；1.5mm≤中度＜2.0mm；≥2.0mm为重度。动脉导管直径/左肺动脉直径：轻度＜0.5，0.5≤中度＜1.0，≥1.0为重度。动脉导管直径/体质量（mm/kg）≥1.4为重度。PDA分流量评价：（1）以下指标提示肺多血，如M型超声测量左心房与主动脉根部比值（LA/Ao）≥1.5，左心室舒张末期内径/主动脉根部≥2.1，舒张早期和晚期二尖瓣血流速度比值＞1，左心室排出量＞314mL/（min·kg），平均左肺动脉正向血流速度≥42cm/s，舒张末期左肺动脉正向血流速度≥20cm/s。（2）以下指标提示体循环缺血，如左心室排出量与上腔静脉血流速度比值≥4。通过动脉血流多普勒波形变化也可判断体循环缺血程度：轻微缺血，如舒张期血流正向；中等缺血，如舒张期血流缺失；严重缺血，如舒张期血流反向。

5.3血生化指标

生化指标包括脑钠肽（brain-typenatriureticpeptide，BNP）与脑自然肽氨基端前体蛋白（N-terminalpro-BNP，NTpBNP）。当心室压力或容量过负荷时，促进BNP和NTpBNP的释放。研究显示，出生48h后，存在血流动力学影响显著PDA（hemodynamicallysignificantPDA，hsPDA）的早产儿体内，该因子水平明显升高，且在动脉导管关闭后下降

［6］

。不同BNP值的敏感度和特异度：70ng/L（敏感度93%，特异度73%）；1110ng/L（敏感度100%，特异度95%）。不同NTpBNP值的敏感度和特异度：1203pmol/L（敏感度70%，特异度89%）；4000pmol/L（敏感度100%，特异度91%）。BNP水平显示无PDA：0~118ng/L；小PDA：5~451ng/L；中度PDA：5~1270ng/L；大PDA：33~4510ng/L。El-Khuffash和Molloy

［7］

研究显示出生48hBNP、NTpBNP及肌钙蛋白T水平升高可能有助于预测死亡或严重的IVH以及2岁时的神经发育结局。

PDA的预防治疗方法新观点

早产儿PDA的治疗包括保守治疗、药物治疗和外科治疗。

6.1保守治疗

保守治疗包括限制入量、利尿剂应用、适当高的呼气末正压（PEEP）、适度用氧等。Noori

［8］

发现低氧饱和度（83%~89%）较高氧饱和度（89%~94%）更易合并PDA。对于保守治疗的效果及对预后的影响，临床研究结果不一

［9］

。一项加拿大最近8年的回顾性研究显示，保守治疗PDA的新生儿人数增加1倍，手术治疗患儿人数减少一半，对于新生儿病死率及患病率无影响

［10］

6.2药物治疗

药物治疗包括吲哚美辛、对乙酰氨基酚。非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，可同时抑制COX-1和COX-2的活性。静脉制剂是首选，常用剂量为首剂0.2mg/kg，第2、3剂量为0.1mg/kg，间隔12～24h，连用3剂。早期应用可降低IVH概率

［11］

，但肾脏和胃肠道的不良反应较大，有报道显示超过2个疗程可增加PVL的风险

［12］

，不推荐口服治疗。布洛芬主要作用于COX-2。首剂10mg/kg，第2、3剂5mg/kg，间隔24h。荟萃分析显示，布洛芬治疗PDA与吲哚美辛在疗效方面并无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势

［13］

。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势。与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小。不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。也有研究显示，更大剂量布洛芬（首剂20mg/kg，第2、3剂10mg/kg，间隔24h），可明显降低关闭失败率（14%比37%），并不增加并发症发生率

［14］

。对乙酰氨基酚目前在PDA中的应用前景逐渐受到关注。关于该药物的药代学特点、给药途径和给药剂量均无很好的研究，药物剂量为15mg/kg，间隔6h，持续2~7d，不良反应包括肝毒性及对血流动力学的影响，其长期安全性尚需更多研究证实

［15］

6.3外科治疗

外科治疗指征如下：（1）存在药物治疗禁忌证或2个疗程药物治疗失败。（2）存在hsPDA。（3）对临床产生不良影响，如低氧血症、需高水平呼吸支持或不能撤离呼吸机、脏器灌注不足等

［16］

。术后并发症包括气胸、乳糜胸、声带损伤、左心室功能不良、BPD、视网膜病变（ROP）等。研究据显示，手术结扎与吲哚美辛治疗比较，确实可降低出院前病死率［相对危险度（RR）=0.67，95%可信区间（CI）：0.34～1.31］，降低导管关闭失败率（RR=0.04，95%CI：0.01～0.27），但同时也增加了3、4期ROP发生率（RR=3.80，95%CI：1.12～2.93）及气胸发生率（RR=2.68，95%CI：1.45～4.93）

［17］

。新的外科方法包括无创可视下胸腔镜手术和经皮导管封堵术。

有学者对手术结扎和非甾体类抗炎药物治疗PDA的有效性方面做了研究，对涉及4878例早产儿的50项随机对照试验进行分析，结果提示，虽然药物治疗和手术治疗均能有效闭合大部分婴儿的PDA，但并无临床试验或荟萃分析显示闭合导管改善了长期预后

［18］

。以BPD、NEC、神经系统损伤、死亡作为衡量预后目标，结果显示早期常规治疗无效。在出生12h内给予吲哚美辛治疗，可降低Ⅱ度以上IVH及早期严重的肺出血，但未改善长期神经发育或呼吸系统的远期预后。现有证据表明，早期（出生2周内）常规预防性关闭动脉导管或常规关闭通过超声心动检查证实明确存在的、开放的、无论有无血流动力学影响的PDA，并不能提高早产儿的长期预后

［19］

。没有足够证据来确定早产儿接受早期PDA治疗或之后治疗是否有益。尽管手术结扎PDA快速有效，可完整地关闭导管，但常伴随严重的血流动力学改变和呼吸系统衰竭，需要重症监护治疗。这种并发症的风险似乎在出生6周后大幅下降。

手术结扎的长期并发症包括左声带麻痹性、乳糜胸和脊柱侧凸，早产儿接受结扎手术更容易患BPD、早产儿ROP和神经发育障碍。COX抑制剂治疗可能导致肾功能受损、肠穿孔和脑血管调节改变。这些研究表明长时间暴露在左向右导管分流可能不会导致明显的不良结果

［20］

。不需要早期关闭PDA，并不是指PDA开放的后果可以完全忽略，而是需要严密的观察及必要的保守治疗。尽管许多试验指出PDA开放的后果，但在临床系统性的评估中并未指出需要迫切治疗这些存在PDA的婴儿。干预治疗的目的是限制过度肺血流量（维持适宜的血液红细胞比容，增加呼吸道正压，维持酸碱平衡，避免肺血管舒张的因素，如一氧化氮），增加左心排出量（多巴胺、卡托普利、避免血容量减少），改善肺水肿（液体限制，利尿剂，纠正低蛋白血症）等，或减少混杂的不良反应（肾毒性药物，全身感染/炎症、低氧及低碳酸血症）可能是合适的。

正确识别需要早期治疗的PDA

早期识别出存在PDA开放导致风险的患儿，根据超声心动图、血清生物标志物或血流动力学监测（如脑氧饱和度测量）可能发现更多的出生2周内需要关闭PDA的新生儿。极超早产儿（≤25周）既往普遍被认为是需要接受早期治疗的高危人群。近年来研究建议仅对hsPDA进行治疗。

目前hsPDA的定义尚无统一标准。Malviya等

［17］

将hsPDA定义为：超声明确存在（1）左向右分流（或双向双期分流）；（2）左心房与主动脉根部比值>1.3；（3）动脉导管直径>1.5mm且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化。2007年McNamara和Sehgal

［21］

依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽的、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。该标准指出，如临床分级C3级以上，超声E3级以上，诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂。

PDA临床分级：C1为无症状。C2为轻度［氧合不足，即氧合指数（OI）<6］；偶尔发生的血氧饱和度下降（<6次/d），心动过缓或呼吸暂停；需要呼吸支持（nCPAP）或有创机械通气支持经鼻持续正压通气［平均气道压（MAP）<8cmH

O（1cmH

O=0.098kPa）］；喂养不耐受（>20%胃潴留）；肺血管增多的影像学证据。C3为中等［氧合不足（OI：7~14）］；频繁发生的血氧饱和度下降（每小时），心动过缓或呼吸暂停；有创机械通气支持需求增加（MAP为9~12cmH

O）；因明显的腹胀或呕吐而不能喂养；血浆尿肌酐轻度升高；循环低血压（平均压或舒张压）需要1种强心药物；肺或心脏水肿的影像学证据，轻度代谢性酸中毒［pH值7.1~7.25和/或-7<碱剩余（BE）<-12］。C4为严重［氧合不足（OI>15）］；较高参数有创机械通气支持（MAP>12cmH

O）或需要高频机械通气治疗；严重或再次发生肺出血；腹胀伴压痛或红斑“NEC样表现”；急性肾衰竭；血流动力学不稳定，需要1种以上强心药物；中重度代谢性酸中毒（pH值<7.1或BE>-12.0）。

依据心脏超声检查指标对PDA程度分级如下。分级E1为无导管血流证据；E2为小的无意义动脉导管具有以下特点：动脉导管直径<1.5mm，持续经过导管血流受限，无左心压力负荷增加，正常的肠系膜上动脉舒张期血流；E3为中等hsPDA，具有以下特点：动脉导管直径1.5~3.0mm，经导管血流不受限制，LA/Ao1.5∶1~2.0∶1，轻中度左心压力负荷增加，肠系膜上动脉血流减少或消失；E4：大的hsPDA，具有以下特点：动脉导管直径>3.0mm，经导管血流不受限制，LA/Ao>2∶1，二尖瓣反流>2.0m/s，严重的左心压力负荷增加，肠系膜上动脉血流反向。

对PDA进行治疗的时机

PDA治疗包括预防性治疗（prophylactictreatment）、症状出现前治疗（pre-symptomatictreatment）、出现症状时治疗（symptomatictreatment）。

8.1预防性治疗

由于PDA对早产儿有不利影响，加上极早早产儿和超低出生体质量儿动脉导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗。多于出生24h内给予。一项荟萃分析研究显示，对极早早产儿和超低出生体质量儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在病死率和远期并发症，如BPD、NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的风险

［22］

。也有专家认为，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应更早，最好出生数小时内进行，但该观点尚缺乏更多证据支持，有待研究证实

［23］

。因此，尚无充分证据显示预防性治疗对超低体质量早产儿有益。

8.2症状出现前治疗

指一般在出生3d超声检查后，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗。传统观点认为，出生后药物使用越早，动脉导管关闭的成功率越高。该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。vanOvermeire等

［24］

研究出生3d与7d给药治疗PDA的效果，结果显示：出生3d给药增加肾脏损伤，对于肺功能及其他预后均无影响。Aranda等

［25］

研究显示，出生72h给予布洛芬，治疗组及对照组预后无差别。

8.3出现症状时治疗

指患儿出现明显临床体征（如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动）和/或临床表现（如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖）时，才开始药物干预。其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显表现后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗动脉导管关闭率也较低。

症状前、症状时治疗比较，一项随机对照试验研究发现，症状前治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为出生3d，而症状时治疗组为出生11d，预期治疗组49%的患儿既不需布洛芬治疗，也无需手术结扎

［26］

。2组在主要转归方面：出生28d内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、Ⅲ或Ⅳ级IVH、脓毒症及早产儿ROP在2组间均无明显差异。如果条件允许，建议出生第2周开始干预，虽然早期的经验表明，超过10~14d的婴儿已经不可能通过药物关闭动脉导管，但研究表明决定药物敏感性关键因素是胎龄而不是日龄，33~34周胎龄后治疗效果急剧下降

［27］

。延期治疗可避免治疗那些可以自发关闭而未发生严重影响的PDA。延迟结扎可能也有类似的优势，减少因手术引起血流动力学波动的风险，建议在那些需要接受手术结扎的早产儿尽可能延期至30d以上。目前存在大量的证据表明，常规通过药物或手术在早产儿出生2周之内关闭PDA不改善长期结局（证据级别：1A）

［28］

。对有高危风险的新生儿在出生2周选择性地关闭PDA更有意义。对胎龄较大的早产儿在导管的关闭上，早期预防性使用吲哚美辛可能降低IVH率及早期严重肺出血，但未能证实其可改善远期预后。

总之，目前尚缺乏足够证据来完善指导治疗PDA、需要更多的临床研究（包括hsPDA的诊断阈值、长期暴露于左向右分流的危害、恰当的干预时间节点、研究终点的确定等）来指导临床工作，使新生儿尤其是早产儿PDA得到适当的治疗，将其危害降低到最小。

参考文献略

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