AlfredoGragnani1,SaritaMacCornick2,VerônicaChominski2,

SamuelMarcosRibeirodeNoronha2,SilvanaAparecidaAlvesCorrêadeNoronha2,LydiaMasakoFerreira2

http://dx.doi.org/10.4236/aar.2014.34036

本文的目的是描述导致皮肤老化的多种因素及其机制。使用衰老和皮肤作为关键词在PubMed数据库进行搜索(从2004年1月到2014年3月)。大量证据表明，衰老与以各种活性氧(ROS)为代表的自由基的损伤有关。线粒体是自由基的生产者，也是氧化应激的目标。线粒体功能障碍的循环可触发衰老过程。在细胞衰老和端粒理论中，二倍体细胞表现出有限的增殖潜力。根据Hyflick理论，经过有限次分裂后，细胞进入衰老状态，细胞增殖停止复制。提示衰老主要与细胞凋亡的过度调节有关。肥胖可能会加速衰老过程，吸烟会加剧衰老。而紫外线辐射的环境影响则对皮肤老化极为重要。有几种机制可以触发自然衰老过程并导致与年龄相关的变化，其中包括

自由基的氧化应激理论、线粒体功能障碍、端粒缩短、紫外线辐射

和其他机制，这些机制加在一起或单独作用都可能加速皮肤的变化。

1.概述

皮肤在内脏、身体和环境之间起着保护性屏障的作用。它分为三个主要区域：表皮、真皮和皮下组织[1](表1)。表皮是富含细胞的一层，主要由角质形成细胞组成，角质形成细胞是数量最多的细胞类型，它们最终形成对外部环境的保护性皮肤屏障[2]-[4]。健康的皮肤是大众追求的目标，有些人倾其所有以追求其最好的外貌，仅仅为了年青的外表，虽然与实际年龄不相符，但却意味年轻化是健康和幸福的重要方面[5]。

导致皮肤老化的主要过程有两个：内在的和外在的。外源性衰老是由环境因素引起的，如阳光照射、空气污染、吸烟和营养不良。内源性衰老反映了遗传背景，并依赖于时间。外源性老化皮肤的特征是光损伤，如皱纹、色素损害、斑片状色素减退和光化性角化[6]。

2.氧化应激

衰老的自由基或氧化应激理论认为，氧化细胞损伤的积累是衰老过程的主要因素，也是物种能否长寿的关键决定因素。在一项对寿命短和超长的老化海胆物种的研究中发现，与寿命短的物种相比，长寿物种的细胞或组织中的氧化损伤水平较低，抗氧化活性较高[7]。与衰老氧化应激理论的预测一致，其结果表明，可以忽略（轻微）的衰老表征伴随的细胞氧化损伤水平随年龄的增加而减少，维持抗氧化状态和蛋白酶体酶的活性可能是减轻损伤的重要机制[7]。

大量证据表明，衰老与以各种活性氧(ROS)[7]-[9]为代表的自由基的损伤有关。

一些动物长寿的主要原因有两个：低的内源性损伤发生率和高度抵抗氧化修饰的组织大分子的存在[10]。因此，活性氧在衰老中的作用解释了为什么代谢率较高的动物预期寿命较低[11]。衰老与DNA、蛋白质、脂质和前列腺素的分子结构变化有关，所有这些都是氧化应激的标志，尽管所有的变化不仅仅是因为氧化，还有其他方式，包括自发的错误和蛋白质的其他修饰[12]。这些分子变化的积累，特别是蛋白质，形成了细胞衰老的基础。然而，人们也认识到，在正常信号传递过程中，ROS的产生对于维持体内平衡和细胞反应也是必不可少的[13]。

到目前为止，关于老化的自由基理论在一些研究中是相互矛盾的，本文讨论的是每个生物过程的不稳定、异质性和不完善性，或者是不可避免的副产品积累也可能是其他形式的损害的原因。因此，对这一领域的研究仍有许多工作要做[14]。

皮肤也会经历与整个器官相似的内在衰老过程。外源性因素也会影响皮肤老化，紫外线可引起外源性皮肤老化(光老化)，导致皮肤过早衰老。ROS的形成可以反映皮肤老化的关键诱因。检测外在因素在皮肤老化中的作用机制对于开发者采取不同的治疗和预防策略非常重要[15]。

表1.皮肤结构和功能：表皮、真皮和皮下组织

皮肤有一个复杂的防御系统，可应对有害的环境和化学物质损伤，但过度或长期暴露会使该系统不堪重负，导致氧化应激和氧化损伤。这些自由基包括超氧阴离子自由基(O2−)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(-OH)[16]。

在皮肤老化过程中，内源性抗氧化系统的有效性降低[17]，活性氧的形成主要导致DNA损伤[18]。衰老过程中的氧化应激不仅会导致DNA损伤，还会导致细胞内脂质过氧化、蛋白质氧化反应异常，所有这些都会导致细胞损伤[19]、炎症[20][21]、免疫抑制[21]、氧化应激、皮肤增生反应以及激素平衡紊乱[22]，以及皮肤过早衰老[19]。

氧化应激损伤和DNA损伤的生物学后果是基因表达改变，因此蛋白质表达可能被修饰[20]，RNA转录受阻[23]，细胞死亡增加，氧化还原代谢平衡改变[24][25]，RNA聚合酶I和II的转录缺陷可能发生[26]。

由于复制型DNA聚合酶没有利用受损模板的能力，所以可以解释氧化应激导致皮肤老化过程中DNA损伤的机制是潜在的导致DNA合成受阻的结果。这一重要的阻碍可能导致复制叉崩溃，产生双链断裂，最终导致细胞死亡[27]。

这些损伤如果不及时修复，可能会导致DNA分子结构严重扭曲，从而影响重要的细胞过程，如DNA复制和转录，并损害细胞的活性和功能完整性[28]。

因为之前已经有了DNA复制和转录的改变，因此DNA损伤也可以改变蛋白质的转运。而对于健康和年轻的皮肤来说，基底膜(BM)保持完整性及其功能，以维持正常的蛋白质合成是必要的。

一些化妆品成分还通过增加表皮和/或真皮中基底膜（BM）成分(如层粘连蛋白332、IV型和II型胶原)的合成来促进BM修复。因此，基底膜（BM）是护肤品的良好靶标；促进基底膜（BM）修复的成分可能会改善表皮-真皮沟通和皮肤动态平衡，从而加强对“皮肤老化”的防御[29]。

氧化应激是细胞衰老过程中最重要的原因之一。先前的研究表明，β-catenin可以调节FOXO3a，并且这种联系在暴露于氧化应激的细胞中得到加强。也有报道称β-catenin可以调节一些衰老相关蛋白，研究表明，β-catenin可以通过减轻氧化应激以及调节一些衰老相关分子来保护正常人原代皮肤成纤维细胞免受H2O2诱导的过早衰老[30]发生。

由高水平的ROS引起的DNA损伤可能会导致基因组不稳定，而对活性氧水平升高的一种保护性反应是诱导细胞衰老[31]。

ROS可以诱导细胞过早衰老，这是导致皮肤老化和与年龄相关的疾病的原因之一。抑制氧化剂诱导的Nrf2依赖信号的激活，可促进细胞老化，抑制其转化表型。因此，通过抑制Nrf2介导的信号，可将激活小窝蛋白-1的自由基与p53/衰老途径联系起来[32]。

线粒体的作用

线粒体是生成自由基的细胞器，也是氧化应激的目标，构成了线粒体衰老理论的基础。在线粒体内，暴露于ROS诱导的体细胞线粒体DNA突变逐渐累积，导致线粒体DNA编码多肽错误，继而发生转运活性和氧化磷酸化缺陷。随着时间的积累，骨骼肌、心脏和肝脏等一系列组织中线粒体呼吸系统及其组成酶(如细胞色素c氧化酶)的活性下降，因此这些组织中线粒体DNA的完整性也降低[33][34]。

在衰老过程中，线粒体DNA突变累积，氧化磷酸化水平降低，抗氧化酶表达失衡，导致ROS产生过多。线粒体功能障碍和ROS的产生导致恶性循环，这是线粒体衰老自由基学说的基础。此外，最近出现的一些证据表明，ROS在调节细胞新陈代谢、抗氧化防御和蛋白质的翻译后修饰中发挥着至关重要的作用。有学者指出，线粒体引起的轻度氧化应激在调节适应、抗衰老和净化方面具有积极的作用和整合作用，超出了它们在线粒体功能障碍导致衰老的恶性循环过程中的作用[35]。

有证据表明线粒体功能障碍与皮肤老化有关[36]。线粒体在几种与年龄相关的疾病以及正常皮肤老化的生理学中起着非常重要的作用[37]。

用动物模型研究皮肤光损伤和衰老的影响[38]，即在老鼠模型中有加速皮肤老化的研究。加速衰老型小鼠是衰老加速、更高的氧化应激状态和年龄相关疾病的模型。千叶等人(Chibaetal.)(2005)研究了从加速衰老的SAMP11小鼠体内培养的成纤维细胞是否可以作为衰老过程中氧化应激的体外模型。因此，SAMP11小鼠的细胞是体外由线粒体功能障碍而导致的自发性的更高氧化应激的模型[39]。

3.细胞老化和端粒

二倍体细胞表现出有限的增殖潜力，细胞达到这一极限的一种解释来自端粒，端粒是存在于线性DNA末端的重复DNA序列。每次细胞分裂，端粒都会变短一些(每个细胞分裂大约50-200bp)。端粒的缩短抑制了细胞分裂[40]。与那些正常的老年人相比，特定年龄段的组织过早衰老的条件是其更接近其程序性细胞分裂的极限[40][41]。

生殖系细胞、干细胞或其他正常的二倍体细胞含有一种名为端粒酶的酶，它可以修复细胞分裂过程中丢失的端粒DNA。在正常细胞中通过交换编码端粒酶催化亚单位的基因拷贝来逆转细胞衰老的能力，恢复端粒酶的活性，一直被认为是这种策略增加细胞永生的风险。细胞衰老理论也存在局限性，因为器官，如大脑，主要由没有分裂的细胞组成，但也存在其寿命周期[45]。

皮肤是一种自我更新的组织，在生物体的整个生命周期中都需要经历广泛的增殖。端粒缩短起到了有丝分裂钟的作用，可以防止癌症等异常增殖。这种保护的结果是导致细胞衰老和老化。端粒酶复合体在生殖细胞和癌细胞中可维持端粒长度。端粒酶在某些体细胞中也非常活跃，比如表皮中的端粒酶，但在真皮中几乎检测不到端粒酶。越来越多的证据表明，端粒酶在维持皮肤功能和增殖方面起着重要作用[46]。

细胞衰老是个体有丝分裂细胞不可逆转的生长停滞，其结果是表现出根本性改变的表型，这种表型损害了组织的功能，并使组织在逐渐积累的过程中容易导致疾病的发生和发展。最近的研究结果表明，细胞衰老确实会导致皮肤老化和疾病的发生和发展[47]。

有丝分裂组织的衰老机制被认为主要是由于衰老细胞的逐渐积累。衰老的细胞经历了不可逆转的细胞周期停滞，并表现出根本改变的表型：在遗传、形态和行为上与其生长能力强的同龄人截然不同。这些变化对邻近细胞、周围的细胞外基质和其他结构成分产生有害影响，导致组织老化、疾病和癌症风险增加[48]-[51]。

高等生物体包含两种类型的细胞：不分裂的有丝分裂后细胞和可以分裂的有丝分裂(或有丝分裂能力)细胞。有丝分裂后的细胞包括成熟的神经、肌肉和脂肪细胞，其中一些可以终生存活。有丝分裂细胞包括皮肤等器官的上皮细胞和基质细胞。

由于有丝分裂后细胞和有丝分裂细胞的增殖能力不同，它们可能通过不同的机制老化。正常的体细胞的有丝分裂细胞不会无限分裂。限制细胞分裂数量的过程被称为细胞衰老或复制衰老。复制性衰老被认为是一种强大的，不完善的肿瘤抑制机制，也是导致机体衰老的原因[52]。

衰老细胞经历了三个表型变化：不可逆转地停止生长，对凋亡死亡的抵抗力，改变的分化功能。生长受阻很可能对复制衰老在肿瘤抑制中的作用至关重要，但对皮肤等器官的老化可能不那么重要。另一方面，分化的改变可能是衰老过程中损害皮肤等器官功能和完整性的关键。衰老的角质形成细胞和成纤维细胞随着年龄的增长而在人类皮肤中积累。此外，衰老细胞表达具有长期、多效性效应的细胞因子--降解酶、生长因子和炎性细胞因子[52]。

皮肤在人的一生中不断更新；然而，随着年龄的增长，组织的再生能力会下降。随着时间的推移，衰老细胞的积累可能会降低组织的再生能力，并导致组织本身的生理老化。调控衰老的机制仍不明朗，还在开展深入的研究，通过研究细胞衰老的机制可以获得进一步的洞察力[53]。

在体外，角质形成细胞和真皮成纤维细胞在多种细胞应激(包括活性氧的过度产生和端粒的缩短)下发生衰老，可能仅仅是由于它们的复制潜力停止的原因(即达到复制衰老)。在体外，角质形成细胞和真皮成纤维细胞在多种细胞应激条件下发生衰老，包括活性氧的过量产生和端粒的缩短。最近的发现表明，microRNAS在调节细胞增殖能力和复制衰老之间的平衡方面起着关键作用[53]。

端粒是DNA-蛋白质复合体，覆盖染色体末端，维持染色体的稳定性。端粒酶是一种核糖核蛋白复合体，具有直接保护端粒的功能。端粒缩短表现为终生暴露于氧化应激，并且与年龄、吸烟和死亡率呈负相关。吸烟增加DNA氧化修饰，因此可能影响端粒动态和人端粒酶逆转录酶(HTERT)的活性[54]。

端粒长度是细胞衰老的分子标志，端粒缩短引起的基因组不稳定与多种衰老相关疾病有关。有人认为，单次高剂量的UVA辐射可以缩短人皮肤成纤维细胞的端粒长度，急性光损伤可能通过快速缩短端粒而导致皮肤的早期光老化[55]。

在之前讨论中，ROS的升高和功能障碍的线粒体与衰老细胞密切相关。生物体衰老的特征是所有器官系统的功能逐渐衰退。哺乳动物体细胞在培养中表现出有限的增殖寿命，在增殖结束时，它们经历了一个不可逆转的细胞周期停滞，称为复制性衰老。细胞衰老是否会导致生物体衰老一直存在争议。

HerBig和他的同事(2006)研究了端粒功能障碍，这是最近发现的细胞衰老的生物标志物，并发现衰老的成纤维细胞在老化的狒狒皮肤中呈指数级增加，在高龄个体中达到所有细胞的15%以上。此外，这些细胞含有激活的共济失调-毛细血管扩张突变激酶和异染色质细胞核，证实了它们的衰老状态[56]。

此外，许多与端粒缩短无关的环境压力和信号不平衡也可以诱导细胞衰老。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p16(INK4a)已经被证明在衰老过程中执行和维持细胞周期停滞，但导致这些抑制剂在衰老细胞中上调的信号的根本原因现在才开始逐步被揭开，并因此提出了一个模型，该模型显示，独立的信号激活不同的信号通路来调节衰老细胞中p21和p16(INK4a)的水平[56]。

衰老表型的共同特征是生长因子、细胞外基质(ECM)降解蛋白和促炎细胞因子均上调[57][58]，这可能对其存在的组织有害。为什么衰老细胞采用这种表型目前还不清楚。一种可能性是，衰老的细胞分泌细胞因子以吸引免疫细胞到其所在的位置(用于移除)，分泌基质降解蛋白以允许免疫细胞进入并分泌生长因子，以刺激周围细胞在细胞被移除后增殖。

这一过程可能对年轻的生物体有效，但可能会随着年龄的增长而逐渐衰退。由于免疫细胞也受衰老过程的支配，衰老细胞的清除可能会逐渐受损。这将导致衰老细胞在组织中积累，对结构造成有害的改变，从而影响这些组织的功能[47]。

3.1凋亡

虽然衰老主要与细胞凋亡的过度调节有关。然而，尚不清楚凋亡机制中与年龄相关的变化是遗传编程的结果还是衰老过程的结果，如氧化应激[59][60]。

众所周知，p53可以抑制肿瘤，但也可以影响与肿瘤抑制无关的其他衰老过程。作为一种转录因子，p53可响应多种压力或诱导细胞凋亡(细胞死亡)或细胞周期停滞(保存细胞)来抑制肿瘤的发展。然而，p53对复杂且知之甚少的癌症的衰老方面并没有影响。

一方面，p53可以诱导细胞衰老或凋亡以抑制癌症，但作为衰老过程的意外结果更好，特别是当这些反应减少干细胞和祖细胞数量时。

另一方面，p53可以减少生长和应激相关的生长，使细胞存活，最终减缓衰老过程。因此，更好地理解p53的不同功能，本质上是阐明它们对衰老过程的影响，以及靶向p53或p53转录靶点治疗癌症和缓解一般衰老的可能性[61]。

JNK和p38属于应激激酶家族，在生物应激反应中发挥重要作用，如紫外线、辐射、氧化应激、热休克和肿瘤坏死因子(TNF)刺激诱导的细胞凋亡。据报道，H2O2信号通过TNF受体1选择性地激活JNK和p38[62][63]。

长波紫外线(UVB)和长波紫外线(UVA)辐射诱导DNA损伤可能会产生突变和基因组不稳定，从而导致癌症的发生。因此，反复暴露在紫外线下的皮肤细胞已经获得了多层保护机制，以避免恶性转化。除了广泛的DNA修复机制外，受损的皮肤细胞还可以通过诱导凋亡来消除，这是通过肿瘤抑制因子p53的作用介导的。

为了防止皮肤细胞的过度流失，维持皮肤屏障功能，凋亡通路被包括AKT/mTOR通路在内的抗凋亡信号所抵消。然而，AKT/mTOR不仅能阻止细胞死亡，还能活跃于细胞周期转换和过度增殖，从而对抗p53。反过来，AKT/mTOR被p53控制的负调控因子调节。这种对AKT/mTOR的抑制，与损伤调节的自噬调节器的反式激活相结合，引导p53介导的自噬机制来清除受损的细胞成分。或者，p53不可逆地阻止细胞周期进程，以防止AKT/mTOR驱动的增殖，从而导致过早衰老。

总而言之，AKT/mTOR通过与p53的广泛串扰影响皮肤中的紫外线反应，而不存在决定死亡或生存的非黑即白的情况[64]。

3.2饮食

皮肤总体能反映了衰老的基本状况。几个世纪以来，营养及其对皮肤的影响一直是全世界科学家和医生感兴趣的话题。维生素、类胡萝卜素、生育酚、类黄酮和各种植物提取物似乎具有强大的抗氧化性能，已被广泛用于护肤或作为局部或口服补充剂，以延长年轻皮肤的外观。因此，营养和皮肤老化密切相关。饮食在皮肤老化中的作用存在很大争议，可获得的科学数据有限。如今，我们已经非常熟悉营养、糖化和氧化在皮肤老化中的作用[66]。

此外，热量限制可能延长酵母、果蝇、蠕虫、啮齿动物和灵长类动物的寿命。尽管广泛的研究证明了限制卡路里的有效性，但延长寿命的机制尚不清楚。其中一种假设是，它减缓了新陈代谢，从而减缓了活性氧的产生[67]。

近几十年来，医疗保健的改善延长了人类的预期寿命，因此，在大多数发达国家，老年人口正在增加。不幸的是，这仍然意味着残疾或健康状况不佳的周期在增加。由于目前还不可能改变我们的遗传背景，最好的抗衰老策略是对环境因素进行干预，旨在减少健康不良风险因素的发生率。卡路里限制(CR)和充足的营养是唯一的非遗传的，也是最一致的非药物干预措施，可以延长生物(从酵母到哺乳动物)的寿命，防止生物功能的恶化，延缓或降低许多与年龄相关的疾病风险。卡路里限制（CR）的生物学机制包括改善能量代谢、氧化应激、胰岛素敏感性、炎症、自噬、神经内分泌功能和诱导兴奋/异种兴奋反应[68]。

介导卡路里限制（CR）抗衰老作用的分子信号通路包括sirtuins、过氧化物酶体增殖物激活受体G辅活化子-1α（PGC1-α）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、胰岛素/胰岛素生长因子-1（IGF-1）和雷帕霉素靶点（mTOR），形成了一个相互作用的网络。然而，大多数人不会遵守如此严格的饮食规律；因此，研究的目标越来越多地集中于在不减少食物摄入量的情况下，确定天然和/或药理性卡路里限制（CR）模拟分子的可行性和有效性，特别是在中老年时期。可能的候选者作用于与卡路里限制（CR）相同的信号通路，包括白藜芦醇和其他多酚、雷帕霉素、2-脱氧-D-葡萄糖和其他糖酵解抑制剂、胰岛素途径和AMP激活的蛋白激酶激活剂、自噬刺激剂、α-硫辛酸和其他抗氧化剂[68]。

最近的证据支持这样一种观点，即细胞衰老与年龄相关的功能损害有关，甚至可能是其原因。因此，衰老细胞的存在可能是衰老的一个促成因素[69]。细胞衰老导致多种细胞类型获得促炎分泌表型，产生与组织破坏相关的各种细胞因子、趋化因子和细胞外基质重塑蛋白酶[70]-[72]。衰老细胞的长期存在可以加速癌症进展，可能是因为这种炎性分泌表型[73][74]的作用。

在单个器官(皮肤)中通过工程措施沉积衰老细胞，会导致多个器官的功能损伤，与衰老时的情况相似[75]。最后，孕激素动物模型中衰老细胞的积累与类似于衰老的功能障碍有关[76]。卡路里限制（CR）可以减弱与细胞衰老有关的过程，包括活性氧(ROS)的产生、生长激素/胰岛素样生长因子-1(GH/IGF-1)信号转导和炎症[77][78]。

在一项重要研究中，王及其同事研究发现，中年小鼠的短期饮食限制与肝脏(小叶中心肝细胞)和肠道(隐窝肠细胞)中衰老细胞的丰度降低有关[79]。

皮下脂肪组织的增加是面部形态变化(如下垂)的风险因素，至少部分是由于累积脂肪的重量负担增加所致。然而，皮下脂肪组织的增加对真皮结构和功能的影响尚不清楚。在给予高脂饮食(HFD)的HR-1无毛小鼠中研究解释了这个问题。饲喂HFD12周后，小鼠变胖，皮下脂肪组织层明显增厚，真皮层明显变薄。然而，耳廓真皮层的厚度并没有改变，因为耳廓没有皮下脂肪层，这表明皮下脂肪组织的增加可能会引起真皮的变化[80]。

肥胖小鼠真皮成纤维细胞数量明显减少，但细胞外基质成分胶原、透明质酸合成酶、纤维蛋白5、纤维蛋白-1、层粘连蛋白β1、基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子的基因表达水平无明显变化。肥胖无毛小鼠的真皮弹性显著降低。肥胖小鼠皮下脂肪细胞可抑制真皮成纤维细胞增殖，导致真皮厚度和弹性降低。因此推测，肥胖者皮下脂肪层的增加可能会导致皮肤生物力学特性的损害，并促进松弛的出现[80]。

载脂蛋白E基因敲除(apoE-KO)的小鼠动脉粥样硬化模型已有数十年的应用历史。然而，除了动脉粥样硬化，apoE-KO小鼠还会患上广泛的皮肤黄瘤，当喂食高脂肪食物时，皮肤会加速衰老和虚弱。颗粒酶B(GRB)是一种促凋亡的丝氨酸蛋白酶，最近被证实在某些病理中表现出胞外蛋白水解活性[81]。

Hiebert及其同事(2011)研究了GRB在皮肤老化和病理中的作用，使用皮肤老化的apoE-KO模型评估了GRB在皮肤老化和病理中的作用。雄性C57BL/6野生型和apoE-KO小鼠分别以高脂饲料(21.2%脂肪，0.2%胆固醇)和普通饲料(7%脂肪)饲养0、5、15和30周。

另取APOE/GRB双基因敲除(DKO)小鼠，喂养30周后进行评估。将其从背脊梁中部到下部的皮肤切除，并检查与年龄相关的变化，如脱发、皮肤变薄、胶原重塑和组织紊乱。与野生型小鼠相比，APOE-KO小鼠表现出脆弱、头发灰白、脱发、皮肤变薄、胶原密度丧失以及以胶原重塑和装饰素减少为特征的皮肤病理增加的迹象。当喂食高脂肪食物时，这些表型出现得更早，也更严重。此外，作者还观察到，在apoE-KO小鼠的皮肤中，核心蛋白降解区附近的GRB表达增加，胶原密度降低。DKO小鼠表现出防止皮肤变薄、细胞外基质降解和真皮胶原密度丧失的保护作用[81]。

探明加速衰老过程的因素可以为延缓衰老过程提供重要的治疗靶点。在各种骨骼、心脏和肾脏疾病中已经注意到磷酸盐稳态的失调，磷酸盐广泛分布于体内，参与细胞信号、能量代谢、核酸合成以及通过尿液缓冲维持酸碱平衡[82]，但磷酸盐毒性在哺乳动物衰老中的确切作用还不充分。

2010年，Ohnishi&Razzaque使用体内遗传学方法来确定磷酸盐毒性在哺乳动物衰老中的作用。Klotho基因敲除小鼠(Klotho(−/−))寿命短，表现出许多与过早衰老相一致的生理、生化和形态学特征，包括脊柱后凸、运动不协调、性腺功能减退、不育、严重的骨骼肌萎缩、肺气肿和骨质减少，以及皮肤、肠道、胸腺和脾脏的普遍萎缩。

分子和生化分析表明，肾脏磷酸钠共转运体(NaPi2a)活性增加导致高磷血症，Klotho(−/−)小鼠出现类似早衰的特征，表明磷酸盐毒性是Klotho(Klotho，Klotho)小鼠早衰的主要原因。这项饮食和遗传研究提供了磷酸盐毒性加速衰老过程的体内证据，并提示磷酸盐在哺乳动物衰老过程中的新作用[82]。

衰老至少在一定程度上是由代谢综合征(METS)等病理条件加速的，而氧化应激等各种分子途径是衰老和METS的常见介质。Nagase和他的同事(2013)之前在Mets模型小鼠上通过单次紫外线(UV)照射建立了类衰老皮肤模型。

最近的研究表明，盐皮质激素受体(MR)信号在蛋氨酸引起的各种组织炎症和损伤中起着关键作用。虽然已有研究报道盐皮质激素受体（MR）在皮肤中表达，并且盐皮质激素受体（MR）在皮肤中的过度表达导致皮肤萎缩，但盐皮质激素受体（MR）在皮肤中的生理或病理功能尚未完全阐明。这些作者在他们的模型中展示了盐皮质激素受体（MR）信号在衰老样皮肤变化中的作用。

在Mets小鼠中观察到氧化应激和炎症标志物的升高，局部使用抗氧化剂可以减轻紫外线引起的类衰老皮肤损伤。盐皮质激素受体（MR）在Mets小鼠皮肤中的表达较高，值得注意的是，其效应基因SGK1在紫外线照射的Mets小鼠老化的皮肤中的表达显著上调。此外，局部应用盐皮质激素受体（MR）拮抗剂螺内酯可以抑制SGK1的表达、氧化应激、炎症和皮肤的衰老变化。对非Mets小鼠进行2周的紫外线照射(更常见的光老化模型)，造成的皮肤损伤与单一UV照射的Mets小鼠基本相当，但与盐皮质激素受体（MR）信号的上调无关。这项研究表明，在蛋氨酸状态下，盐皮质激素受体（MR）信号在皮肤老化中发挥了意想不到的作用[83]。

3.3基因

遗传程序衰老的作用是有争议的，有证据表明遗传程序发挥了关键作用，其中包括观察到物种的寿命相对固定，以及具有遗传成分的人类衰老[84]。此外，人类个体突变可能导致早衰综合症和单基因表达改变，从而延长低等生物体的最长寿命[85]。

然而，合理的进化原则使得确定遗传衰老的可能性较小。一些基因通过对潜在的衰老过程或疾病易感性的反应来影响寿命[85]。衰老与基因表达改变有关；而DNA研究没有发现老年有任何意想不到的变化[84]。

衰老与皮肤完整性的普遍进行性丧失有关，存在显著的个体差异[86]。

由于编码A型LMNA的LMNA突变引起的椎板病变可导致过早衰老和/或脂肪营养不良综合征，表明这些疾病可能有密切的生理病理关系。脂肪营养不良和极端的胰岛素抵抗也可以揭示与WRN突变有关的成人早衰症Werner综合征，WRN编码一个RecQDNA解旋酶。

Waaijer及其同事在2012年首次发现，部分脂肪营养不良伴严重的胰岛素抵抗可以揭示WRN相关的早衰综合征。在WRN突变的成纤维细胞中观察到层蛋白B1的表达增加，并伴有板层结构的改变，这可能是导致细胞过早衰老的原因之一。DNA复制和/或修复的原发改变应该被认为是脂肪营养不良综合征的可能原因[86]。

3.4紫外线

环境的影响，称为紫外线辐射，对皮肤老化有相当重要的作用[87]。历史上，光老化和慢性皮肤老化被认为是两个独立的实体。虽然光老化皮肤的典型外观或时序效应很容易区分，但最近的证据表明，自然老化的皮肤或紫外线照射的部分皮肤在分子特征上发生了重大变化，包括促进基质金属蛋白酶表达的信号转导通路，胶原合成减少和组织损伤[87]。应激在启动和传导紫外线照射后细胞反应的信号过程中起着核心作用。

紫外线照射皮肤会增加过氧化氢和其他活性氧，降低抗氧化酶。这些特征在自然老化的人类皮肤中也能观察到。在这两种情况下，ROS的增加导致基因突变，会表达变异性蛋白质的结构和功能，从而导致皮肤损伤。这表明紫外线照射加速了人体皮肤衰老过程中的许多关键环节。基于紫外线辐射与时间老化之间的关系，人体皮肤的急性紫外线照射已经成为研究皮肤时间老化的分子机制的有用工具[88]。

最近的研究表明，内在衰老和光老化共有一个共同的途径，涉及端粒产生的信号，这是导致皮肤老化的大多数临床表现的原因[89]-[91]。然而，早期的一项研究表明，暴露在阳光下的皮肤和受阳光保护的皮肤之间的端粒长度没有显著差异[92][93]。因此，光老化过程中端粒长度是否缩短尚不清楚。

编辑：佳玮

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