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作者：刘晋英

编辑：吴迪

审核：

陈建明

接上文：

反复流产与不孕合并易栓症的抗凝治疗（一）——概述和临床症状

反复流产与不孕合并易栓症的抗凝治疗（二）——不孕和辅助生育与易栓症的关系及易栓症的筛查和检测

易栓症的治疗

易栓症的治疗主要是抗凝和抗血小板的聚集。目前，在孕产妇中比较安全的药物为阿司匹林和低分子肝素。在选择药物时既要考虑抗凝的治疗效果，也要考虑胎儿的安全性。

阿司匹林（FDA妊娠用药分类C类）：

主要是抑制血栓素A2的合成，抑制血小板的聚集和激化；抑制PGI2合成，缓解血管痉挛，增加子宫内膜血流；升高血中IL-3含量，有助于滋养细胞增生和侵蚀；大剂量抑制凝血酶原形成。阿司匹林在防治动静脉血栓中功不可没，价廉物美。在国内外临床实践中孕妇可以安全使用，有关指南均推荐孕期使用，但说明书中提到的副作用不可忽视。安全可靠、抗凝效果更优的低分子肝素，可以避开阿司匹林的禁忌症时段，在孕12-28周使用，至少孕33周后不要使用，以免发生胎儿畸形，造成医患纠纷。阿司匹林可通过胎盘，动物试验在前3个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全，在人类也有报道应用该品后发生胎儿缺陷者；在妊娠后期3个月长期大量应用该品可使妊娠期延长，有增加过期产综合征及产前出血的危险；每日剂量＞150mg偶尔可见以上副作用。在妊娠最后2周应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险；在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率的报道（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低），但是应用一般治疗剂量一般小剂量（小于100mg/d）不增加母儿出血事件和胎儿畸形发生率，尚未发现上述副作用。妊娠前三个月大剂量应用（每日＞150mg）可增加中枢神经系统、面部裂、内脏和骨骼的发育不全风险。

美国生殖医学学会（

ASRM

）关于在

IVF

使用抗凝和免疫治疗的指南指出，反对在非选择人群

ART

周期中常规使用小剂量阿司匹林（

LDA

）以改善活产结局（

级证据）；英国生殖协会的指南也指出，在常规

IVF

周期中使用阿司匹林没有获益；在主要的生殖指南中均认为，在非选择人群的

ART

周期中，并不建议使用小剂量的阿司匹林改善活产的结局。

低分子肝素（LMWH）：

LMWH是一类高效、相对安全的糖类抗凝剂，用于防治自然流产的适应症主要是抗磷脂综合征(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病(AID)及一些非抗凝治疗应用于部分病理妊娠等。依据病情，LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量。临床上应避免超适应症和超大剂量使用。

低分子肝素（LMWH）作用机制：

1、改善血循环：抗凝、抗血栓形成和促纤溶；

2、免疫调节：抑制自然杀伤细胞的功能、抑制粒细胞的游走和渗出、抑制补体的激活、结合抗磷脂抗体，减少血管内皮的损伤、抑制NK细胞功能，促进母-胎界面的细胞因子向Th2转化；

3、低分子肝素的非抗凝生物学作用对滋养细胞生物学功能的影响：增强增殖、调节侵袭能力、减少凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等。LMWH剂量依赖性，所以LMWH不是剂量越大越好，在治疗剂量内，LMWH对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用，可有效促进滋养细胞的侵袭能力，超剂量使用体内高浓度时则起到了抑制滋养细胞的增殖的作用。

低分子肝素抗凝作用：

用于治疗易栓症（血栓前状态）、抗磷脂综合征，有遗传性血栓形成高危因素的孕产妇、自身免疫性疾病与流产关系密切的孕妇。非抗凝应用：与易栓症无关的病理妊娠，如胚胎发育不良引起流产、不明原因反复流产、胎儿生长受限、突发胎儿宫内死亡史、试管婴儿反复种植失败或生化者、早期

HCG

上升缓慢、滋养细胞及胚胎发育不良等、自然流产病史孕妇、反复流产孕妇、高龄孕妇、子宫内膜容受性不良、卵巢过度刺激综合征、孕期子宫动脉血流阻力增高、糖尿病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的反复自然流产

RSA

)患者，可以适当应用

LMWH

（一）获得性易栓症（

PTS

最常见的病因是由抗磷脂抗体（

APL

）引起的抗磷脂综合征（

APS

）。单纯

APL阳性而非典型APS患者，既往无自然流产史或仅有1次<孕10周的自然流产者，可单独使用低剂量阿司匹林(50~75mg/d)治疗。典型

APS

RSA

或既往有

≥孕10周自然流产、胎死宫内、子痫前期、

FGR

等胎盘功能不全病史者，应联合使用

LDA

LMWH

。典型

APS

RSA

建议计划怀孕当月排卵后即开始给予预防剂量

LMWH

，若未孕停肝素，若怀孕继续给预治疗剂量

LMWH

并持续整个孕期

(分娩前24~48h停药)，分娩后12~24h继续给药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调整

LMWH

用量。

产科非典型

APS：孕后抗凝治疗基本同典型APS，每月复查aPL；如复查aPL持续阳性，或间断阳性，参照典型APS治疗，全孕期及产后注射低分子肝素，孕后每月复查aPL，连续3个月复查aPL阴性，酌情停低分子肝素，每月定期复查若复查aPL再次出现阳性，改为全孕期注射低分子肝素。产科非典型APS孕后治疗原则：孕10周以上形态学正常的胚胎停育，或中晚孕胎死宫内，或胎盘病检提示胎盘血管栓塞，无论孕期抗磷脂抗体（aPL）连续或间断阳性，孕后均可参照典型抗磷脂综合征（APS）抗凝治疗；如果孕期aPL始终阴性，至少注射低分子肝素超过以往死胎最大孕周的4周以上，或酌情全孕期抗凝治疗。产科非典型APS，可以很灵活地处理，只要符合APS临床诊断指征和/或实验室指标中的一项就可以用阿司匹林和/或低分子肝素抗凝治疗。

主要目的：是针对APS的继发性易栓症导致的供应绒毛或胎盘的血管造成的微血管栓塞、缺血缺氧，胚胎停育。如果曾经发生过动静脉血栓史的

APS

患者，无论有无自然流产病史，只要备孕来就诊就要注射低分子肝素抗凝治疗，检测到成功妊娠后，持续用药至分娩前

24-48h停药，分娩后12-24h继续给药至少至产后6周。妊娠期间发生

VTE

APS

RSA

患者建议使用治疗剂量

LMWH

，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科等相关学科共同管理，给药至少至产后

6-12周或更长时间(依据血栓情况决定)。

（二）遗传性PTS：

对于无VTE史或近期无VTE表现的合并PTS的RSA患者建议给予预防剂量LMWH，从确诊妊娠开始，持续整个孕期(分娩前24-48h停药)，分娩后12~24h继续给药至少至产后2周。对于有VTE史或有VTE家族史的合并PTS的RSA患者建议给予治疗剂量LMWH，从确诊妊娠开始，持续整个孕期(分娩前24-48h停药)，分娩后12-24h继续给药至少至产后6周。对于近期有VTE表现但未妊娠、合并PTS的RSA患者建议血管外科、心胸外科等相关学科治疗，治愈后6个月方可再次妊娠。对妊娠期间发生VTE、合并PTS的RSA患者建议使用治疗剂量的LMWH，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科等相关学科共同管理，给药至少至产后6~12周或更长时间(根据血栓情况决定)。对于无VTE史或近期无VTE表现但妊娠期间血浆D-二聚体水平明显增加、合并PTS的RSA患者可根据D-二聚体水平适当调整LMWH的使用剂量。

（三）试管婴儿反复不着床或生化者：

自然周期或促排卵周期卵泡直径

18mm

，注射

HCG/

达菲林诱发排卵，同时注射

LMWH

HCG

阴性即停药，妊娠后继续注射至孕

8-12

周停药；

放胚胎前

2-7

天，每天注射

LMWH1

支，HCG阴性即停药，妊娠后继续注射至孕8-12周停药。

LMWH

的停药时间为取卵手术前

24~72h

LDA

的停药时间为取卵手术前

3~7

低分子肝素LMWH使用注意事项：

肝功能损害常见，多为一过性，可以加用易善复2片，每日3次口服，加用维生素C2片，每日3次口服，进行护肝治疗。我们的经验：ALT/AST40-100U观察，7-10天复查转氨酶，ALT/AST100-150U酌情保肝，ALT/AST

150U常规保肝，保肝治疗期间酌情减量或停用低分子肝素及其他损肝药物。

出血的发生率1.98％，测定抗凝血因子Ⅹa活性，治疗范围0.5-1IU，高于1.2IU/ml时调整使用剂量。

过敏反应发生率1.80％，如过敏反应较轻不必处理，如严重者则需应用抗过敏药物，如葡萄糖酸钙、激素、扑尔敏，治疗无效时考虑停药。

血小板减少发生率0.11％，因此，应用低分子肝素1周时应复查血常规，血小板低于原值30%-50%（

50×10^9禁用）。骨质疏松发生率0.04％，预防性补充钙剂。

LMWH治疗禁忌症：1、对肝素或低分子肝素过敏者，立即停药；2、不能控制的活动性出血或严重的凝血障碍相关的出血，（与肝素治疗无关的DIC除外）；3、有严重的Ⅱ型肝素诱导的血小板减少病史；4、早上刷牙出血不止者，减量或停药；5、活动性消化性溃疡或有出血倾向的器官损伤；6、严重肝肾功能不全（应使用普通肝素）；7、外伤及术后活动性出血；8、急性感染性心内膜炎；9、正在接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。

LMWH治疗时需要检测的指标：1、定期检查血常规、凝血功能，至少每2~4周1次，凝血功能检测指标包括部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、血小板计数、血小板聚集率、D-二聚体、血栓弹力图等；2、要定期检查肝、肾功能，至少每1~2个月1次。

END

参考文献：

汪希鹏.复发性流产与反复种植失败的病因和治疗新观点[J].中华妇产科杂志,2019,54(12):793-796.

连岩，王谢桐.遗传性易栓症的妊娠期筛查与抗凝治疗评价[J].中国实用妇科与产科杂志，2017,33(7):678-684.

董艳玲，漆洪波.ACOG“妊娠期遗传性易栓症指南（2018）”解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2019,35(3):298-303.

刘平樊尚荣.产科抗磷脂综合征的诊断和治疗[J].中华产科急救电子杂志.2019，2（8）：87-92.

ArachchillageDR,et,al.ThrombHaemost,2015,113(1):13-19.

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作者简介：

刘晋英

广州市天河区妇幼保健院，副主任医师，妇科主任，学科带头人，陈建明精准保胎专家团队成员，陈建明精准保胎西南联盟副理事长。

学会任职：

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科阴式手术学组常务委员；中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科腹腔镜学组常务委员；

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会宫腔镜学组委员；广东省医师协会妇产科医师分会委员；广东省生殖免疫与优生学分会常务委员；广州市医学会生殖医学分会委员；广东省女性内分泌专业委员会委员；广东省妇幼保健协会妇科专业委员会委员；广东省妇幼保健协会生殖保健专业委员会委员；广东省医学会计划生育学分会生殖免疫学組委员；广东省医疗行业协会复发性流产管理分会常务委员。

擅长：

对女性不孕症、复发性流产、多囊卵巢综合症、更年期、异常子宫出血等妇科内分泌疾病的诊疗有深厚的造诣。同时擅长妇科阴式手术及宫腹腔镜微创手术，尤其是子宫肌瘤、卵巢囊肿、宫腔粘连、不孕症等妇科良性疾病的宫腹腔镜微创手术。

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