浙江大学医学院、求是高等研究院

胡海岚课题组在权威期刊《Nature》

杂志上在线同时发表了两篇长文（Article），公布了有关抑郁症的神经编码模式、氯胺酮快速抗抑郁机制、胶质细胞调节神经元放电方式导致抑郁的分子机制等一系列重要的新发现。

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转化医学讨论

春节期间，中国科学家也没有闲着，在最新一期著名期刊《自然》杂志上，

浙江大学胡海岚教授课题组连发两篇研究论文

，为我们在春节期间带来了一场不一样的盛宴。

浙江大学胡海岚教授课题组在同一期顶级期刊《Nature》连发两篇研究论文（图片来自Nature）

对于罕见的同期两篇《自然》长文出自同一实验室的先例

，我不记得很多。作为胡海岚教授在中科院神经所时曾经的“邻居”，我对海岚教授在浙江大学医学部神经科学研究中心不到三年时间就做出了一篇Science长文,两篇Nature长文的优异成绩非常欣喜，这说明一位国际神经科学界的新星在中国这片土地上冉冉升起了。”国家杰青中科院神经所仇子龙博士指出。

抑郁症

在现代社会，抑郁症早已经变得较为普遍。

抑郁症是一类重要的心境障碍,以显著而持久的心境低落为主要临床特征,发作时常伴思维迟缓、意志活动减退等表现,还可出现食欲减退、体重减轻等躯体化症状。

世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)在2017年最新发布的报告中指出,全球抑郁症患者约有3.22亿,患病率4.4%,我国抑郁症患病率约为4.2%。

高患病率、高致残性、高疾病负担使得抑郁症成为困扰全球的严重健康问题。为此,2017年世界卫生日的主题被定为“一起来聊抑郁症”。

抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一，抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计。

然而，过去几十年中，

人们逐渐认识到，抑郁症并不是简单的心理出现问题，而是大脑发生了病理性的改变

。传统的理论认为，大脑中的一些化学物质，比如和情绪、活力相关的多巴胺、5羟色胺等单胺类递质的减少引起了抑郁症。

目前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度

基于科学研究的进步，人类在应对很多疾病时可以做到药到病除。比如，服用抗生素之后几小时就可以有效地抑制炎症感染。

然而，“

针对精神类的疾病，尤其是抑郁症，药物起效的时间往往非常缓慢，需要几周甚至几个月。而且只在20～30%左右的病人中起效

。”胡海岚指出，“这提示目前的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用，

我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心

是毒药也是良药

触及抑郁症的核心，这正是胡海岚教授团队要做的。

然而，如何才能够触及抑郁症的核心呢？

一种“K粉”的主要成分：氯

胺酮（Ketamine）

当然，氯胺酮也是一种有效的麻醉剂

，就是这把解开抑郁症大门的钥匙

浙江大学胡海岚教授（正中穿着蓝色卫衣的这位笑嘻嘻滴女士）的课题组成员（图片来自浙江大学网站）

怎么说呢？

近年来，科学界注意到，低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果，

起效时间在一小时以内

，并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用，而传统的

药物起效的时间往往非常缓慢，需要几周甚至几个月

，仅对百分之二三十的抑郁症患者有效。

氯胺酮为何具有如此快速抗抑郁功效呢？

也许解开这与众不同的氯胺酮治疗抑郁症的关键机制，就能深入地探寻抑郁症的关键机制，这迅速引起了相关领域的科学研究者的注意。而这其中之一的研究团队正是胡海岚教授课题组。

一切源于放电

放电，未必都是“桃花运”的前兆，电要是放的不好，小心先把自己击晕！

而这抑郁症的特殊放电则与一种叫做

外侧缰核（

lateralhabenula，LHb

的脑部组织相关。

外侧缰核LHb在大脑中的位置（图中蓝色部分）

缰核(habenularnucleus,Hb)与丘脑髓纹和松果体都位于第三脑室顶部的上丘脑

，是联系边缘前脑与中脑、后脑的重要神经枢纽。Hb结构界限清晰,

根据细胞形态和功能的不同，可以分为内侧缰核(MHb)和外侧缰核(LHb)

。LHb亚核中主要分布的是谷氨酸能神经元,而MHb中主要表达多种神经递质,如胆碱类、P物质等。LHb的位置比较特殊,主要接收来自边缘神经系统和基底神经节的谷氨酸能的信号输入。

在第一篇研究论文

Ketamineblocksburstinginthelateralhabenulatorapidlyrelievedepression

”中，胡海岚团队首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式-

簇状放电（brust）

是抑郁症发生的充分条件，而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。

胡海岚团队发现，在抑郁症模型大鼠（cLH）中，簇状放电（Burst）神经细胞的比例明显高于正常大鼠（图中红色部分表示Burst，为23%，而正常大鼠为7%），并且，采用氯胺酮治疗抑郁症大鼠（cLH+ket组）之后，簇状放电明显减少（为4%）（图片来自Nature）

胡海岚团队发现，

在多种抑郁动物模型中，外侧缰核神经元自发的簇状放电活动都显著增高

，且表现出θ波同步化。簇状放电，作为一种特殊的神经元发放模式，可以将信息更有效地传递到下游脑区，从而允许外侧缰核更强烈地抑制奖赏相关的中脑单胺核团。研究人员还发现，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR；

而氯胺酮（NMDAR的阻断剂）能完全阻断外侧缰核神经元的簇状放电。通过套管局部将氯胺酮给药于外侧缰核，就足以快速缓解动物的多种抑郁症状

氯胺酮的化学结构（图片来自网络）

因此，上述研究揭示了

氯胺酮的快速抗抑郁机制。

然而，

尽管氯胺酮治疗抑郁症效果理想，可是，它作为一种“毒品”，在临床上应用于治疗也多有不便

。而且“抑郁加毒品”，这就像“干材加烈火”，一碰就燃，别到最后抑郁没有治好，反而染上了万恶的毒品，那就得不偿失了。并且，氯胺酮应用于临床治疗，也给了不法分子可乘之机。

因此，

寻找新型更为安全有效的抗抑郁靶点意义重大

这就是小编非常欣赏像胡海岚这样的团队的地方，研究疾病，不但要解决理论问题，阐述某些机制，也要注重开发治疗手段，否则你科学家在这里闹腾半天，病人还不是像往常一样，干等着，这对他们而言又有多少价值呢？

因此，胡海岚研究团队继续深入研究，他们发现，

外侧缰核的簇状放电除了依赖NMDAR，还需要神经元膜电位的超极化和低电位敏感的T型钙通道（T-VSCCs）协同发挥作用

采用T型钙通道（T-VSCCs）拮抗剂（抑制剂）Mibefradil（a）和ZD7288（b）也能够迅速阻断LHb的簇状放电（图片来自Nature）

并且，研究人员发现，在外侧缰核内局部

阻断T-VSCCs同样产生了快速的抗抑郁效果

这表明T-VSCCs可以作为一个崭新的抗抑郁分子靶点

针对这一靶点完全有可能在未来开发新的不同于氯胺酮的药物

，从而达到“曲线救国”的目的。

为何放电

胡海岚研究团队的前面一篇研究表明了“放电”导致抑郁，然而，放电仅仅是一种现象。

那么，究竟是什么引发了放电，或者抑郁症的簇状放电增多

究竟是什么原因呢

？自然是要

问一问这其中的原因。

而这正是胡海岚团队第二篇Nature研究论文要解决的问题，题目叫做：

AstroglialKir4.1inthelateralhabenuladrivesneuronalburstsindepression

其实，早在2013年，胡海岚团队及其合作者就在《Science》上面发表了一篇论文，彼时，研究者们

发现了一个内向整流型钾通道

Kir4.1

在抑郁动物模型中的外侧缰核LHb中显著增多

。这里，研究者们在抑郁症大鼠模型中进一步证实了其高表达。

Kir4.1在抑郁症大鼠（cLH组）中高表达（左），进一步研究表明

Kir4.1

特异地表达在外侧缰核中的星形胶质细胞（astrocyte）之中（右）（图片改编自Nature）

那么，这个

Kir4.1分子有没有什么功能呢

？尤其是与抑郁症有没有什么关系呢？

胡海岚研究团队发现，

Kir4.1特异地表达在外侧缰核中的星形胶质细胞（astrocyte）之中

当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1高表达时，神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除，导致神经元的超极化，进而诱发簇状放电

，在相关小鼠模型中也

发现了多种典型的抑郁样行为

在胶质细胞中过表达

Kir4.1能够增加簇状放电（Burst）（左图），而沉默

Kir4.1之后，能够消除簇状放电（Burst）（右图）（图片改编自Nature）

随后，研究人员又利用RNA干扰或者显性失活突变，在外侧缰核的星形胶质细胞中特异地降低Kir4.1的表达水平或阻断其功能，发现抑郁行为得到缓解。

因此，

上述发现证明了外侧缰核中这个钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系

阐明了一种全新的抑郁症发病的分子机制-即外侧缰核神经元和胶质细胞的交互作用发生改变，从而引发神经元的簇状放电，最终介导抑郁行为

合二为一

胡海岚团队此次发表的两篇研究长文，一篇解释了为何抑郁症会出现外侧缰核簇状放电增加，另一篇揭示了抑制这种簇状放电作为快速抗抑郁靶点的有效性，

两篇论文形成了有机的整体

胡海岚团队的研究成果提示了一个新的抑郁模型（图片来自Nature、知识分子）

胡海岚团队的研究揭示了一个新的抑郁症模型

，即，在外界压力刺激下，

大脑的外侧缰核中的胶质细胞Kir4.1离子通道表达上调

，造成神经元胞外钾离子浓度下降，

促使神经元由单个放电转化为簇状放电模式

，造成对下游奖赏中心（包括腹侧被盖区VTA与中缝背核DR）的过度抑制，进而导致了快感缺失与行为绝望等抑郁表型。

新型抗抑郁药物氯胺酮能够有效阻断外侧缰核的簇状放电从而起到快速抗抑郁的作用

毫无疑问，这两篇研究合二为一，意义非凡，引起了国际同行的广泛关注，对于开发针对抑郁症的药物提供了新的思路。

“（这两项研究）

促进了下一代氯胺酮相关的抗抑郁药物的开发

，特别是特异性靶向外侧缰核的活性可能消除氯胺酮以及其它NMDAR拮抗剂的副作用：可能诱发短暂的、精神分裂样的精神病状态”，Nature杂志在同期刊发的评论中写到。

免责声明：本文章部分参考Nature、知识分子、BioArt等，仅作科学传播，不承担任何责任。

参考资料：

1.YangY,etal.Ketamineblocksburstinginthelateralhabenulatorapidlyrelievedepression.2018.Nature,doi:10.1038/nature25509.

2.CuiYH,etal.AstroglialKir4.1inthelateralhabenuladrivesneuronalburstsindepression.2018.Nature,doi:10.1038/nature25752.

3.http://www.nature.com/articles/d41586-018-01588-z

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