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血管外科疾病药物治疗现状与展望

赵纪春，吴洲鹏

中国实用外科杂志2017,37(12):1323-1328

血管外科疾病药物治疗主要包括抗血小板、抗凝及血管活性药物治疗，随着对血管外科疾病认识的深入和药物治疗的进展，各类血管外科疾病药物也取得了较大发展。血管外科医生应熟悉和掌握各类抗血小板药物、抗凝药物、动静脉活性药物的临床最新进展及相关的临床试验和适应证，为血管外科疾病病人提供合理的药物治疗。

作者单位：四川大学华西医院血管外科，四川成都610041

通信作者：赵纪春，E-mail：zhaojc3@126.com

血管外科疾病药物治疗主要包括抗血小板、抗凝、动脉和静脉活性药物治疗。如下肢动脉粥样硬化血栓形成、静脉血栓栓塞症、慢性下肢动脉硬化闭塞导致的间歇性跛行、慢性静脉疾病等血管外科的常见疾病均需要药物治疗，尤其对不需要手术的下肢供血不足和血栓性疾病以及围手术期和术后随访期血栓预防均需要进行药物治疗。随着对血管外科疾病认识的深入和药物治疗的进展，抗血小板和抗凝治疗以及动脉和静脉活性药物也取得了较大发展，本文就上述血管外科常见疾病药物治疗进展做一简介。

抗血小板聚集药物治疗

1.1阿司匹林抗血小板药物主要用于动脉血栓性疾病的防治，其中阿司匹林是外周动脉疾病抗栓治疗的主要药物。由于阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX2），对其他激活剂所引起的血小板聚集没有影响，因而是一种较弱的血小板抑制剂。阿司匹林的有效性和安全性已在>115000例病人、约70项随机临床试验中得到验证，在不同临床背景下剂量略有差异，但不应＜

75mg/d［1］。新近在美国胸科医师学会（ACCP）抗栓治疗及预防血栓形成第10版指南（ACCP10）中明确指出对于接受正规抗凝治疗结束后的深静脉血栓复发可考虑使用阿司匹林［2］。同时在2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周动脉指南中同样指出，具有症状的外周动脉性疾病病人应长期使用抗血小板聚集药物治疗［3］。临床上有5.2％~40.0％服用阿司匹林病人存在一定程度的耐受性差异，即“阿司匹林抵抗”［4］。阿司匹林不能抑制血栓烷A2（TXA2）合成（抵抗）的机制可能为：新生血小板中瞬时表达的COX2、血小板外来源的TXA2（例如单核细胞/巨噬细胞COX2）可促使阿司匹林不敏感的TXA2的合成，联合给药等可干扰阿司匹林引起的血小板COX1不可逆失活，具体机制还须进一步研究［5-7］。

1.2噻吩并吡啶类衍生物氯吡格雷是具有抑制血小板特性的噻吩并吡啶类药，选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集作用，而对花生四烯酸代谢无直接影响［8］。有研究对比了氯吡格雷、阿司匹林合用与华法林的抗栓作用，结果显示，氯吡格雷与阿司匹林合用预防血栓事件的作用不如华法林（5.6％vs.3.93％，P=0.0003），而两者大出血的风险类似［9］。2016年ACCP10推荐房颤病人首选口服抗凝剂治疗，对于不适合口服抗凝剂的病人，推荐阿司匹林与氯吡格雷联合治疗［2］，在2017年ESC外周动脉疾病治疗指南中推荐可长期单独使用抗血小板药物，且氯吡格雷优于阿司匹林［3］。

新型P2Y12受体抑制剂的问世，为更安全有效地抗血小板治疗提供了新选择［10-11］。替格瑞洛在国内临床应用已＞4年，但我国应用新型口服P2Y12受体抑制剂的临床研究资料较少。在2017年ESC外周动脉疾病诊治指南中，PLATO研究显示其疗效明显好于氯吡格雷，多项单中心研究显示，在下肢动脉疾病治疗中，氯吡格雷比阿司匹林具有更小的出血风险及更低的其他并发症发生率，但必须与阿司匹林联用，服用剂量为每次60~90mg，每天2次。但尚期待更多的RCT研究来指导该药在外周血管疾病中的应用［3］。

1.3GPⅡb/Ⅲa拮抗剂在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”，可使心血管的临床事件发生率下降35％～50％［12］。北美目前已批准使用3种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，包括单克隆抗体片段阿昔单抗（abciximab）、肽类抑制剂依替巴肽（eptifibatide）以及替罗非班（timfiban）。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的有效性和安全性的评估最初来自经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后病人，目前已有该种药物进行外周血管腔内治疗的RCT研究报道［13-14］。如果存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但该疗法并未经过前瞻性研究验证。美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）治疗指南推荐将GPⅡb/Ⅲa

抑制剂作为中、高危病人的ⅠA类药物，部分是因其在腔内治疗中的价值。但GPⅡb/Ⅲa抑制剂与阿司匹林、肝素和氯吡格雷联合应用的更多益处还没有完全确定，期待更多的RCT研究出现，但口服GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的临床研究的结果仍然不理想［14］。

抗凝药物

传统抗凝药物包括肝素、低分子肝素和维生素K拮抗剂。血液凝固分子机制的深入研究、重组DNA技术以及生物抗凝蛋白质的分离和鉴定，加速了新型抗凝药物开发的步伐与使用的进展。

2.1维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂——华法林仍是目前国内静脉血栓栓塞性疾病［包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞］预防和治疗的主要药物，适当的抗凝强度是保证有效性和安全性的重要决定因素。对多数适应证来说，维持国际标准化比值（INR）在2~3较佳［15］。由于许多生理或病理因素均可影响维生素K拮抗剂的药动学和药效学，因此，严密的随访系统以及良好的医患交流与病人教育是安全有效用药的保证。静脉血栓栓塞的长期治疗中，DVT和肺栓塞的治疗时间均有更长的趋势，对于继发于短暂（可逆）性危险因素首次发作病人，建议在维生素K拮抗剂短期治疗基础上至少维持3个月。特发性静脉血栓栓塞疾病复发及存在遗传缺陷的病人甚至需要终生用药［16］。大量随机研究华法林在DVT、缺血性脑梗死一级预防与二级预防中作用的Meta分析显示，华法林可使缺血性脑梗死发生率下降68％、复合终点（脑梗死、外周动脉栓塞和死亡）的发生率下降48％［17］。阿司匹林与华法林随机对照研究显示：与阿司匹林相比，调整华法林剂量可使缺血性脑梗死的相对危险下降62％；所有血栓栓塞事件相对危险度下降52％；但华法林组总出血发生率较阿司匹林组增加（6.9％vs.2.4％，P＜0.05）［18］。

2.2普通肝素及低分子肝素普通肝素广泛用于深静脉血栓的急性期治疗、血管外科手术中的抗凝等，其抗凝效果确切，并具有溶解部分血栓的效果，对于急性期DVT病人可降低复发率及防止血栓后综合征的发生。普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验活化部分凝血活酶时间（APTT）的参考范围一般为50～70s，合理的APTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体制定［19］。肝素使用过程中有两个问题需要注意：一是肝素耐药，主要原因是血液中黏多糖物质升高、AI-Ⅲ含量与活性降低、血小板计数增高、凝血酶原活动度降低等。遇到肝素耐药的情况可加大肝素的用量，但如果达到500U/kg以上，而活化凝血酶时间（ACT）仍＜480s则应输冰冻血浆加强抗凝作用［20］。二是肝素诱导性血小板减少症（HIT），分为2型：Ⅰ型为自限型，常于给药后1~4d发生，血小板计数≥10×109/L，该型一般不引起出血或血栓形成，可不用特殊处理，其发生率＜5%；Ⅱ型为重症型，多数为用药7d后发生。一般认为发生原因是出现HIT抗体，常伴有动脉血栓形成、出血、弥散性血管内凝血（DIC）等，预后差，病死率达10%～50%。此型发生率极低，为0.4%左右。使用肝素后应该警惕HIT发生，可根据以下标准诊断：有肝素暴露史，血小板计数下降50%，血中发现HIT抗体［21］。发现HIT后应该立即停止肝素用药，改为新型口服抗凝药，如利伐沙班［22］。

低分子肝素与普通肝素相比具有更多的药动学和药效学优势。目前，低分子肝素有取代肝素的趋势。多项研究证实，低分子肝素与普通肝素相比，疗效相似或更优，且具有安全性高和操作方便等优势，低分子肝素治疗不良事件发生率较少，严重出血不常见［23-25］。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为静脉血栓栓塞症急性期治疗的一线用药。低分子肝素无非特异性结合，药动学和药效学的预测性好：（1）低分子肝素可皮下给药，一般无须实验室监测。（2）临床试验证据表明低分子肝素至少和普通肝素一样有效，但更安全。需要注意低分子肝素使用的某些临床问题，对严重肥胖和肾功能不全的病人须监测抗Ⅹa活性；体重＞150kg的病人应根据体重确定剂量，当病人肌酐清除率＜25mL/min时，普通肝素优于低分子肝素。

达肝素（Dalteparin）是近年来美国食品药品管理局（FDA）批准用于预防DVT的另一种新型低分子肝素。皮下给药后可完全吸收，生物利用度达87%。国外已有研究将Dalteparin用于开放手术后，并将其预防DVT的效果与肝素组、安慰剂组进行随机双盲对照试验。结果显示，Dalteparin的效果明显优于安慰剂组，与肝素组相当，且疗效与剂量呈正相关［26］。另一种FDA批准的新阿地肝素（LMWHArdeparin）已经用于预防膝关节术后的DVT或肺栓塞，皮下注射生物利用度为90%，半衰期为3.5h。其与华法林疗效的对比研究显示，该药预防大型骨科手术后DVT的发生率和引起出血副反应发生率差异无统计学意义但其还有待更多临床试验效果证实。新型低分子肝素具有较高的生物利用度、使用方便、较安全等优点［27］。

2.3新型口服抗凝药长期以来，华法林一直是惟一可用于长期治疗静脉血栓栓塞症的口服抗凝药物。尽管有效，但其药理学特点存在许多局限性，且影响因素多，需要定期监测等阻碍了其在临床的广泛应用。新型口服抗凝药（NOAC）应运而生。NOAC不再如华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，主要为Ⅹa和Ⅱa直接凝血酶抑制剂。直接Ⅹa因子抑制剂获得了越来越多的临床研究证据。相较维生素K拮抗剂（华法林），NOAC起效迅速（无须使用肝素桥接），抗凝过程中无须常规监测凝血，食物相互作用少（不限制饮食），药物间相互作用少（不限制用药），不良反应发生率相对较低，方便性大大提升，疗效更加可控，病人感受更佳，有助于提高治疗依从性。

为了扩大应用范围，各类新型口服抗凝药均进行了不同的临床试验，这些研究设计类似，均为NOAC和华法林的非劣性比较试验，随访时间3个月至1年不等，研究主要安全终点往往为非致命静脉血栓栓塞复发或静脉血栓栓塞相关死亡，而主要安全终点统一采用国际血栓和止血协会设定的标准，如利伐沙班的EINSTEIN研究等。NOAC在治疗静脉血栓栓塞方面与控制良好的华法林治疗效果相当，但安全性大大提高。然而，NOAC在静脉血栓栓塞治疗中出血危险和缺血获益的最佳平衡还须考虑病人的风险特征。所有临床试验都未纳入血流动力学不稳定或需要起始纤维蛋白溶解剂治疗或放置下腔静脉过滤器等高危病人［28］。EINSTEINPE和EINSTEIN研究中，最初应用高剂量利伐沙班治疗（15mg，2次/d），3周后换为低剂量（20mg/d）治疗。

对于NOAC的应用，在新的指南均有较强的推荐意见，如ACCP10中明确指出腿部DVT或肺栓塞的非肿瘤病人，建议前3个月及以后使用利伐沙班等，而不使用维生素K拮抗剂［2］；对于早期DVT非肿瘤病人，建议直接使用NOAC［29］。尽管目前公布的大规模临床研究均证实NOAC在传统华法林的适应证中，疗效至少不比华法林差，且安全性可能更好，但上市后的监测发现，在某些出血高危的人群中，NOAC仍须谨慎使用，例如高龄（≥75岁）、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者须减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件［30］。此外，多数新型抗凝药物无特异性的拮抗剂，一旦发生过量和（或）出血时，难以评估和逆转，只能采用非特异性止血方法，如输注凝血酶原复合物或凝血因子。

2.4静脉血栓复发的治疗药物目前以舒洛地特为代表。该药为生物提取的糖胺聚糖成分（GAGs），可重建血管内皮糖萼、维护血管完整性、保护血管内皮、改善血流变、抗栓、有效治疗CVI、加速溃疡愈合、改善病人症状，并有效预防DVT复发，其出血风险低，高度安全、依从性良好。一项舒洛地特长期治疗预防再栓塞研究（SURVET）显示，舒洛地特可显著降低DVT复发率。采用舒洛地特与目前药物（阿司匹林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）治疗复发DVT和肺栓塞治疗（R-DVT/PE）的临床对照试验研究结果显示，舒洛地特可有效降低再复发风险和出血风险。

静脉活性药物

原发性慢性静脉疾病（CVD）是长期静脉系统形态和功能的异常，发病率高，严重者明显降低生活质量。与血栓后引起的继发性CVD不同，原发性CVD病因目前尚不明确，临床可通过CEAP分级描述，CEAP分级为临床医生交流和诊断提供了规范化框架。CVD的症状可能会伴随CVD所有阶段，疼痛是常见主诉，在白细胞局部释放前可刺激静脉壁和结缔组织内的痛觉感受器并且形成静脉炎性反应［31］。抗炎治疗可有效预防疾病相关的并发症。目前有效的治疗药物如各种静脉活性药物可减弱各种炎症级联反应，特别是白细胞与内皮细胞间的相互作用，其在疾病发展的许多方面都很重要。目前比较常用的静脉活性药物为化学合成或者植物提取的一类药物，包括舒洛地特、香豆素、微粒纯化黄酮类（MPFF）如地奥司明、七叶皂苷等，其作用机制主要通过对静脉紧张度、毛细血管阻力、淋巴引流、血液流变学障碍、炎性反应5个方面进行干预［32］。

观察性研究表明，MPFF可缓解CVD相关临床症状（如疼痛、沉重感、痉挛）、减轻CVD引起的下肢水肿，特别是对于CEAP早期病人可使之获益，且使用这些药物无重大安全隐患［33］。因此，根据它们治疗相关适应证的循证医学证据，可将其列为强推荐使用的药物。基于对溃疡的原始病因治疗的中等质量证据（1B）和早期指南内容，强烈推荐应用MPFF治疗小静脉性溃疡［33］。2015年美国血管外科学会（SVS），美国静脉论坛（AVF）和国际静脉联盟关于下肢静脉溃疡的治疗指南建议，对于顽固持久的、大型腿部静脉溃疡，可使用舒洛地特或纯化的黄酮类成分药物治疗，同时联合加压。

动脉活性药物

4.1前列腺素类药物前列腺素类药物具有扩张血管的药理作用，可提高患肢踝肱指数（ABI），改善由下肢缺血引起的麻木冷感、间歇性跛行、静息痛、溃疡或坏疽等。同时，具有保护血管内皮、抗内膜增生、抗血小板聚集的多重药理作用，可一定程度上降低周围动脉疾病（PAD）血运重建术后再狭窄发生率，延缓动脉粥样硬化进程。有注射和口服使用两种方式，推荐疗程3~6个月，膝下血管病变病人须长期服用。

4.25-HT2A受体拮抗剂盐酸沙格雷酯是一种5-HT2A受体拮抗剂，通过选择性抑制血小板及血管平滑肌上的5-HT2A受体，可抑制血小板的聚集，抑制病变血管的收缩，抑制血管平滑肌细胞增殖，改善侧支循环，改善红细胞的滤过速度。对糖尿病足病人进行扩张血管的药物治疗，可减小病人溃疡面积，改善病人的足背动脉、胫后动脉血运。对于间歇性跛行的治疗，使用沙格雷酯能够明显延长行走距离，建议疗程为3~6个月。

4.3磷酸二酯酶-3抑制剂以西洛他唑为代表，通过抑制磷酸二酯酶-3的活性，防止环磷腺苷（cAMP）的代谢失活，提高cAMP含量，从而产生多种药理效应；可抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，可防止血栓的形成；能使血管平滑肌松驰，扩张外周动脉，改善血液供应；具有抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，是治疗此类心血管疾病的有效途径。激活cAMP依赖蛋白激酶（PKA）可将脂肪酶磷酸化而使之活化，可促进甘油三酯水解，从而降低血液甘油三酯水平，提高高密脂蛋白水平。

目前，动脉血栓栓塞疾病的发病率仍然很高。静脉血栓栓塞预防和治疗的主题是识别高危病人，给予长期的血栓预防治疗。各种关于动脉和静脉功能性疾病的活性药物疗效的RCT研究正在进行。总之，选取合适的血管药物治疗，才能使病人获益最大化。

（参考文献略）

（2017-11-05收稿）

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