幼年皮肌炎（JDM）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要表现为肌肉和皮肤受累。血管病变被认为是疾病的发病机制的中心。血管病变的确切性质尚不清楚，但它是一个复杂的过程。JDM血管功能受损包括免疫复合物沉积、细胞黏附分子表达的改变主要诱导Th17细胞浸润和内皮细胞功能障碍。血管病变的发生与JDM严重的肌肉外表现有关，如胃肠道和心脏表现、间质性肺病、溃疡性皮肤病或钙质沉着症的发展，预示预后不良。组织病理学发现、自身抗体和广泛的诊断性治疗的相关性是早期发现血管病变特征和早期积极治疗的关键因素。由于缺乏非侵入性的生物标志物，血管病变的监测仍然具有挑战性。现有的治疗方法所带的获益不等，更好地了解基本致病机制应该有助于改善结果。

特发性炎性肌病（IIM）由一组高度异质性疾病组成，以全身炎症过程为特征。肌肉无力和皮肤受累是常见的特征，但其他器官也可能受到影响。青少年皮肌炎（JDM）是最常见的儿童特发性炎性肌病，约占85％的病例，而多发性肌炎包括<5％的儿科特发性炎性肌病病例。据报道，每一百万名儿童每年的JDM范围在两到四例之间，在女性中与男性相比更为常见，在不同的人群中，女性的男性比例在2:1和5:1之间。

JDM的确切病因尚不完全清楚，被认为是多因素的。普遍的假设是，JDM是遗传易感性和环境触发因素共同作用的结果，随后导致免疫系统的失调和功能障碍，导致组织炎症。血管病变似乎在肌炎和皮肤表现的发病机制中起着中心作用，但也对其他严重系统性疾病产生影响。与JDM相关的血管病变被认为是发展肠道缺血和穿孔、皮肤溃疡、间质性肺病和钙质沉着的基础。

在JDM中血管侵犯的识别是具有挑战性的，并且取决于广泛的免疫、组织病理学和影像学诊断方法以及临床经验和专长。它可能影响治疗策略的选择和个体患者预后的预测。因此，更好地了解病理生理、组织病理学表现、临床表现及相关并发症具有重要的临床意义。

病理生理学

血管病变的确切性质尚不清楚，并且可能在疾病的不同阶段改变。早期有证据表明由干扰素和其他细胞因子驱动的真炎性小血管炎，而且是一种后来的非炎性闭塞性血管病变伴毛细血管退缩坏死性毛细血管炎与补体沉积在皮损肌肉活检中提示免疫复合物介导的小血管炎，JDM儿童骨骼肌血管壁中免疫球蛋白和补体被鉴定受影响肌肉中的内皮细胞与其他细胞因子一起产生IL-1。通过旁分泌上调内皮细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）促进炎症反应。此外，活化的内皮细胞表达各种趋化因子的结合位点，导致其他炎性细胞的吸引，并且对血管生成具有重要的影响。在未治疗的JDM患者的活检标本中，血管静息趋化因子高表达，与毛细血管丢失程度和单核细胞浸润相关。随后，在疾病过程中，新生血管可能发生。

图1.JDM患者的肌肉活检结果

（a）Haematoxylin和曙红（H＆E）染色显示血管内皮肿胀。

（b）免疫组化染色的膜攻击复合物（MAC）显示沉积在肌肉毛细血管。放大倍数40X。

活化的树突状细胞存在于肌内释放的干扰素中，干扰素对内皮具有一定的生物学效应，如增加主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类的表达和促进T细胞迁移的黏附分子如巨噬细胞炎性蛋白（MIP）、单核细胞趋化蛋白（MCP）1和MCP-2。T细胞的参与通过T辅助T17型（Th17）细胞发生。Th17细胞的参与也可诱导IL-6和IL-17的诱导，IL-6和IL-17与干扰素应答和活动性疾病相关。事实上，干扰素被认为是JDM发病机制的核心，也是相关血管病变的重要驱动力。

在JDM的病程中，血管病变的特征是内皮细胞肿胀、坏死和毛细血管和小动脉的管腔闭塞。在JDM中另一种常见的和有文献记载的观察是毛细血管脱落，这是肌肉活检和皮肤中观察到的主要血管病变特征。闭塞性血管病变也有助于许多严重迟发性JDM的后遗症，包括皮肤溃疡、肠缺血和最终肠梗死。闭塞性血管病变有发展慢性皮下钙质沉着症。

JDM的血管病变可能存在不同的临床表型。症状的程度包括轻度形式局限于皮肤血管，严重的，危及生命的表现与器官侵犯。

下面的部分讨论疾病的病理生理学和临床表现，在可能的情况下与血管病变相关。

皮肤表现

JDM与多种皮疹相关，由DuGaN等人详细说明和描述。但最具病态性的是向阳疹，包括上眼睑和GOTRON丘疹在手和大关节的小关节处。外周红斑和甲襞毛细血管袢常改变，可见手掌红斑。

皮肤溃疡是JDM的严重表现，可能危及生命。溃疡可能反映了皮肤的重要血管病变，由受影响的组织的缺氧和缺血引起，并可能指示其他器官的血管病变（即肠缺血和穿孔、肺纤维化和间质性肺疾病）。

溃疡性皮肤病患者被认为有更严重的病程，预后较差。23%~30%的患者出现血管炎性溃疡。特别是在眼睛的角落（通常愈合，留下水痘样疤痕），以及肘部或其他压力点。英国队列中32%的JDM病例报告了眶周或全身水肿。通常出现在诊断或重大疾病发作期间。它被认为是由于血管内皮损伤而导致的毛细血管毛细血管渗漏的结果。

在20%～40%的JDM患者中出现组织营养不良钙化，尽管在DM患者中很少见到。钙质沉着可并发上覆皮肤溃烂、关节交叉时的关节挛缩由于包埋性神经病引起的疼痛，或局部炎症伴有红肿、压痛和肿胀。

JDM中的甲襞毛细血管变化包括扩张、闭塞、浓密环、出血和毛细血管脱落，91%的儿童在诊断时出现。甲襞毛细血管镜检查是一种非侵入性的技术，它提供了定量的关于毛细血管末梢循环（Erl）丢失、血管减少或缺失的区域和树环形成的信息。可以通过使用来自皮肤镜、检眼镜、或有或没有水溶性凝胶的光学显微镜的光照和放大来容易地在床侧执行甲襞的可视化。指甲床周围的皮肤可以红斑（指甲周围红斑）和敏感。可见角质层过度生长。甲襞改变与病程延长、全身疾病活动、皮肤疾病活动和治疗反应不良有关在边缘龈中观察到类似的血管模式，这可能是与JDM相关的血管病变的一部分。

心脏受累

最近对JDM患儿的病例对照超声心动图研究表明，高达25%的患者有亚临床左室舒张功能障碍的证据，并且有高的病理性心电图（ECG）异常发生率。发现患有JDM的儿童心率变异性降低，这与心肌功能受损有关，提示心脏迷走神经控制减少。在最近的一项研究中，对患过JDM的成人，亚临床心血管疾病和颈动脉内膜中层厚度的增加表现出尽管年轻和没有其他传统心血管危险因素，但却提示早发型动脉粥样硬化。皮肤疾病活动的持续性与一个小的随访研究中的心功能不全相关，提示一个共同的血管病变过程影响皮肤和心肌这种亚临床心脏介入的意义和潜在的心血管疾病发病率目前尚不清楚。

加速动脉粥样硬化已被证明是自身免疫病患者死亡率和发病率的一个重要因素。最近研究类风湿关节炎和糖尿病患者比较发现两种疾病之间动脉粥样硬化的频率相等，无论JDM中小血管病变的确切性质如何，从长远来看，可能有一个全身性的继发性系统性血管病变影响较大的动脉，最终导致在成年后加速的动脉粥样硬化和早发心血管疾病的发病率。这可能是导致多血管炎重叠的疾病的原发性慢性血管性病的结果，和（

）未控制的慢性全身炎症，如其他自身免疫性疾病。为了支持这一点，与皮肌炎相比，成人皮肌炎患者的急性心肌梗死和中风的风险几乎是普通人群的两倍。有趣的是，一个小型试验研究了8名有JDM病史的成年人的两种动脉粥样硬化的替代指标，颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和血流介导的扩张（FMD），并与8名健康对照比较，结果显示JDM患者尽管更加年轻，但CIMT增加。此外，最近的一项大型回顾性研究表明，JDM与青少年心血管和脑血管疾病的几率增加有关，包括动脉粥样硬化、短暂性缺血发作和脑梗死。因此，持续性小血管炎、慢性全身炎症反应、长期使用糖皮质激素、久坐的生活方式和传统的心血管危险因素可导致JDM患者早期动脉粥样硬化。

胃肠受累

胃肠道受累发生在5%～37%的JDM患者中。这包括吞咽困难，肠功能障碍，血管炎与相关吸收不良，以及其他更严重的胃肠道血管病变的特点，可能危及生命。胃肠道血管病变可能伴有腹痛、直肠出血、肠缺血、气胀和最后穿孔。急性炎症性血管炎和慢性胃肠闭塞性动脉病已被描述为JDM患者，表明潜在的病理机制是复杂且多因素的，最初是胃黏膜浸润大量炎症细胞，并在发病机制中发挥重要作用。持续性腹痛是一个令人担忧的征兆，值得迅速调查和影像学检查。主要的影像学表现是钡餐吞咽和随访研究显示的肠黏膜皱襞增厚。

肺部血管炎

与成人发病的特发性炎性肌病相比，JDM儿童的肺部受累较少见，但间质性肺疾病（ILD）仍可能使儿童病例复杂化。结缔组织病相关的ILD被认为是由微血管损伤引起的，导致内皮细胞损伤和肺泡上皮损伤。导致多种细胞因子和生长因子的释放，在肺疾病的发展中起着关键的作用。确切的机制尚不完全清楚。研究发现半数以上的JDM患者存在肺功能异常，特别是在ILD早期阶段，扩散能力可能降低。进展很快，除非积极治疗，否则可能危及生命。高血清抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体和抗合成酶抗体与快速进行性间质性肺疾病相关。通常情况下，ILD呈现咳嗽和渐进性呼吸困难，尽管它可能是无症状的。弥漫性肺泡出血（DAH）和纵隔气肿是罕见但危及生命的JDM表现。间质纤维化、血管炎和梗死已被认为是DM患者的可能机制。

其他器官受累

尽管JDM儿童有罕见的中枢神经系统血管病变，但诊断这种危及生命的并发症是非常困难的。它最常见的是幻觉和癫痫发作，MRI/MRA可以是有用的诊断工具。大多数病例报告有活动性视网膜血管炎，提示眼睛是另一种受JDM血管病变影响的器官。然而，一个单一中心的82例患者的回顾性研究表明，视网膜病变是罕见的，并得出结论，对于没有视觉症状的患者没有必要进行常规评估。

肌炎特异性抗体

肌炎特异性抗体（MSA）和肌炎相关抗体（MAA）在JDM病例中至少有60%。不同类型的抗体与特定的临床表现相关，但表型可能根据患者在发病时的年龄而不同。JDM患者最常见的MSAS包括抗TIF1γ、抗NXP2和抗MDA5。抗-TIF1γ（P155／140）在23%～29%的JDM患者中报道，与更严重的皮肤病、皮肤溃疡的发展和病程长有关。而抗NXP2（P140）主要与小儿钙质沉着症的发生有关抗MDA5抗体与轻度肌炎、关节炎有关，主要是小关节、皮肤溃烂和合并间质性肺病的疾病风险增加。近年来，在JDM患者的血浆中发现了多种抗内皮细胞抗体（AECA）。是狼疮患者血管炎和血管血栓形成的典型表现。其临床和诊断意义尚不清楚，需要进一步阐明。目前还不清楚特异性抗体是否存在与它们相关的特异性疾病特征的发展；如果有的话，它们可以作为预后生物标志物并指导进一步的治疗管理。MSA与肌肉活检严重程度评分相结合可预测JDM儿童的长期治疗状态和预后。

初始治疗的强度取决于症状的严重程度包括存在危及生命的虚弱，主要器官受累，溃疡性皮肤病变或广泛的钙质沉着症。迄今为止，JDM病例的管理方法主要基于小病例系列和轶事经验，因为只有少数随机临床试验可用于指导决策。为了使治疗策略标准化，基于北美和欧洲的专家共识，已经公布了几种治疗JDM的治疗方法。儿童关节炎和风湿病研究联盟（CARA）制定了治疗JDM的共识治疗计划（CTPS）。治疗3个月皮肤占优势性疾病的治疗和持续性皮疹重要的是要强调的是，这些CTP不包括治疗指南。本身，但它们代表了拟议的比较有效性研究的武器，通过共识的方法发展。此外，基于证据驱动的基于共识的诊断和治疗JDM的建议也已发表，作为欧洲儿科风湿病单中心和接入点的欧洲倡议的一部分（SARS）。

延迟或不适当的治疗与预后差有关，并且早期的积极治疗已被证明以改善长期预后。JDM的药物干预包括皮质类固醇、疾病修饰药物（DMADS）和生物制剂。已经提出了不同的类固醇方案用于初始治疗JDM，最常用的是口服泼尼松或静脉注射（IV）脉冲与甲基强的松龙。IV-甲基强的松龙是有证据的主动血管病变的证据，因为已经证明，口服泼尼松龙的吸收可能会降低，有证据表明甲皱毛细血管内皮细胞丢失的毛细血管镜检查。两种不同的治疗方案在JDM治疗中的确切作用还有待进一步阐明。

已经提出了几种治疗剂用于治疗严重/难治性JDM病例。一项随机试验包括152名患有肌炎的成人和48名患有JDM的儿童，其中83%的患者符合利妥昔单抗改善的定义。即使研究未能达到其主要或次要终点，也可能是由于试验设计的局限性造成的总体反应率、类固醇保留效应和再治疗反应提示利妥昔单抗有有益作用，特别是在儿童和抗体阳性疾病患者中。

有病例报告了英夫利西单抗治疗儿童难治性JDM和钙质沉着症的疗效。从英国JDM队列和生物标志物研究中招募使用抗肿瘤坏死因子药物积极治疗的66名JDM患者，英夫利西单抗和阿达木单抗均显著改善全身疾病活动，包括肌肉和皮肤受累。相比之下，依那西普在成人和青少年皮肌炎两个前瞻性病例研究中均未显示出有效性。已有TNF抑制剂诱导或加重DM的报道，其确切的病理生理机制尚不清楚。

Abatacept，一种可溶性融合蛋白，包含人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的胞外域和人免疫球蛋白G1的Fc结构域，据报道在患有溃疡和钙质沉着的顽固性JDM病例中是有效的。还有一项临床试验（nct号码：NCT0259435）目前正在进行中。

环磷酰胺（Cyc磷酸酯）是另一种第三线治疗药物，主要用于治疗大多数其他疗法无效的难治性JDM病例，并有重要的器官受累，如心肺受累、皮肤溃疡或胃肠道血管病变。

由于JDM越来越被认为是属于干扰素驱动的疾病范畴的疾病。JAK抑制在成人皮肌炎难治性病例中被认为是一种潜在的新靶向治疗方法。

JDM代表了童年时期最常见的特发性炎症性肌病。当观察受影响的组织时，血管和血管周围炎症是该疾病的主要特征，因此早期描述将JDM识别为儿童期的全身性血管病。血管受累的存在和持续存在与更严重和难治性疾病以及危及生命的并发症的发展有关。随着最近的治疗策略，JDM的存活率和结果显著改善，报告的死亡率<2％，但患者之间的长期结果差别很大。JDM血管病变的确切病理生理学尚不清楚，并且可能在疾病过程中改变。补体沉积和内皮细胞活化与黏附分子的明显表达和激活被认为是发病机制中的关键因素，而自身抗体的作用需要进一步阐明。早期识别血管性征和早期积极治疗是更好的结果的关键组成部分。预测和监测整个疾病过程中血管病变的发展仍然具有挑战性。目前的治疗方案仍然缺乏特异性，在严重的情况下不能控制疾病活动。针对可能导致疾病发病的候选免疫途径是一个活跃的研究领域和未满足的需求。

（译文作者：seven）

者：萌芽公益来源：萌芽公益

风湿界长期征稿：原创稿件及特约作者招募！

投稿邮箱：

RP@high-med.com

版权申明: 本站文章来源于网络或网友自行上传，如果有侵权行为请联系站长及时删除。