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文献来源

侵袭性念珠菌病(IC)仍然是导致发病和死亡的重要原因。尽管抗真菌治疗在过去20年中取得了重大进展，但死亡率仍保持在30-60%之间。

棘白菌素被推荐为治疗大多数类型IC的一线药物。目前可用的棘白菌素和给药策略可能不足以根除念珠菌，或防止耐药性的发展。

瑞沙芬净Rezafungin(RZF)是新一代棘白菌素，具有显著的药代动力学优势，包括半衰期长(约133小时)和治疗早期高血浆药物浓度，允许提前给药、长时间间隔给药。剂量比例药代动力学已显示出最小的病人间变异性和良好的安全性。

临床前研究已经证实

RZF在念珠菌血症、侵袭性念珠菌病和念珠菌生物膜动物模型中的有效性。此外，1期研究已经证明RZF在健康志愿者中的安全性和耐受性。本研究旨在评估静脉注射RZF与卡泊芬净(CAS)和选择性口服氟康唑治疗念珠菌血症/IC的安全性和有效性

研究设计：

STRIVE是一项

2期、随机、双盲、双模拟、多中心试验

10个国家（比利时、保加利亚、加拿大、希腊匈牙利、意大利、罗马尼亚、俄罗斯、西班牙、美国）的44个中心开展。

入组时间：

2016年7月至2019年4月。

纳入标准：

符合条件的病人（男性和女性；年龄

≥18岁），在随机分组之前的96小时内有系统性感染迹象，并从样本中获得了念珠菌血症和/或IC的真菌学证据。

排除标准：

某些类型

IC（即义肢关节中的化脓性关节炎，骨髓炎，心内膜炎或心肌炎）；

眼内念珠菌感染（例如眼内炎）或中枢神经系统感染

中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数

≤500/µL）；丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶水平>正常或严重肝功能不全上限的10倍，并伴有慢性肝硬化病史（Child-Pugh评分>9）;

之前进行过

48小时的全身抗真菌治疗。

分组（

n=219）：

A、B两部分组成，具有不同的随机化时间表，每个部分均采用区组随机化，并根据候选者与IC进行分层。

A部分病人被随机分配（1：1：1）：

1组：RZF400mgIV每周一次，持续2-4周

2组：RZF400mgIV第1周，随后200mgIV每周一次

3组：CAS每天一次（70mg负荷剂量，然后每天50mg，第3天后可降阶梯口服治疗）

B部分中，将病人随机分配（2：1）

每周接受一次RZFIV或每天接受一次CAS。最初的RZF给药方案为每周一次400mg（与A部分的第1组相同）

在查看了非盲A部分数据后，将RZF方案在第1周修改为400mg，然后每周200mg（与A部分第2组相同）

B部分病人随机每周服用400毫克，直至治疗结束仍继续使用该方案

主要结果：

第14天（±1天）的总体响应（总体治愈定义为念珠菌血症/IC真菌根除+临床症状缓解）。

次要结果：

总体疗效；

真菌学疗效；

研究者评估的临床反应：第

5天(仅总体疗效和真菌学疗效)、第14天(±1天)、第28天(±2天；

仅对IC)、和随访(第45-52天仅念珠菌血症，第52-59天IC病人合并有或无念珠菌血症)、以及30天的全因死亡率(ACM)。

安全性：

安全性由不良事件(AEs)、治疗紧急事件(TEAEs)、随访的ACM、生命体征、实验室和心电图检查确定。

△治疗组平衡良好，人口统计学和基线特征相匹配（表1）

主要结果：

14天（mITT）的总体响应率：

RZF400mg组：60.5％（46/76）；RZF400/200mg组：76.1％（35/46）；

CAS70mg/50mg组：67.2％（41/61）

补充表5：总体响应中失败或不确定响应结果的原因（mITT人群）–A和B部分组合

响应结果不确定者聚集在

RZF400mg组中。

排除响应结果不确定的各组总治愈率：

RZF400mg组：

69.7％（46/66）；

RZF400/200mg组：

81.4％（35/43）；

CAS70mg/50mg组：

70.7％（41/58）。

次要结果：诊断结果和阴性血培养时间（mITT）。

14天评估的临床治愈率分别为：

RZF400mg组：

69.7％（53/76）；

RZF400/200mg组：

80.4％（37/46）；

CAS70mg/50mg组：

70.5％（43/61）。

30天的全因死亡率（ACM率）

RZF400mg组为15.8％；

RZF400/200mg组为4.4％；

CAS组为13.1％。

按基线念珠菌属种类（分别为白色念珠菌和非白色念珠菌）在第

14天的临床治愈率分别为

RZF400mg组：

57.9％和80.5％；

RZF400/200mg组：

84.2％和81.3％；

CAS组：

73.5％和68.8％。

5：第5天的次要疗效结果（mITT人群）–A和B部分组合。

总体治愈率分别为RZF（合并）62.3％（76/122），CAS55.7％（34/61），在真菌学根除上的结果相似。

图2.

瑞沙芬净与卡泊芬净治疗后血培养阴性的时间（p=0.02；对数秩检验，事后分析）

RZF治疗的病人血培养阴性的中位时间为19.5小时，而接受CAS治疗的病人为22.8小时（p=0.02；adhoc图2）。

血培养阴性的概率在第一次给药后

24小时达到最大差异

不良事件：

至少一次TEAE的病人比例为:

RZF400mg组：

87.7%;

RZF400/200mg组：

92.5%;

CAS组：

80.9%。

两种药物中最常见的、发生率≥5%的TEAE是

低钾血症、腹泻和呕吐。

严重TEAE在各组病人中分别占

35.8%、32.1%和38.2%。

与研究药物相关的

TEAE：

RZF400mg组：

8.6％

;RZF400/200mg组：

11.3％;

CAS组：

13.2％。

在该试验中比较了

RZF的两种治疗方案每周一次与CAS每天一次在念珠菌血症和/或IC治疗中的安全性和有效性。在该双盲试验中，组间的安全性和耐受性相当。

主要终点，RZF400/200mg组在第14天的总治愈率高于其他组。

次要终点，第30天ACM，RZF400/200mg组的比率最低。

RZF剂量组组间疗效结果的明显差异很大程度上可以归因于RZF400mg组的不确定性。排除不确定响应结果的真实治愈率（例如总体响应的主要疗效终点）RZF400/200mg为81.4％，瑞沙芬净400mg为69.7％，CAS为70.7％。失败原因中没有毒性或不耐受性表明疗效的明显差异与安全性无关。

我们观察到RZF治疗的病人比CAS治疗的病人更快速清除念珠菌，在最初治疗24小时内差异明显，这与之前的观察结果一致。在第5天观察到的RZF治疗组的总有效率比从CAS治疗组更高(RZF合并62.3%vsCAS55.7%)。

该研究了治疗IC和念珠菌血症，每周一次的RZF与每日一次的CAS联合氟康唑相比的有效性、安全性和耐受性。

该研究支持每周一次的RZF剂量治疗这些感染的实用性，并证明了正在进行的随机3期临床试验（ReSTORE；NCT03667690）是合理的，可进一步评估每周一次RZF400/200mg与CAS治疗念珠菌血症和IC的比较。

译者简介

左巧云，主管药师，硕士，现就职于中山大学附属第七医院重症医学科。

国家临床药师培训基地ICU专业临床药师，具有ICU相关药物治疗方案设计与评估、药品风险评估和药学监护等临床药师专业知识与技能，具有参与临床药物治疗和为患者提供用药教育与咨询服务的能力。

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文章翻译仅供参考，

请大家仔细阅读原著。

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编辑：黄欣怡

初审：金彪

审核：申文娟

审核发布：罗亮

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