病史介绍

患者男性，63岁，因“反复发热伴乏力2月，全血细胞减少2周”于2017年10月入复旦大学附属华山医院北院感染科住院治疗。

现病史

患者于2017年8月下旬无明显诱因出现37.5-38.5℃低热，多夜间明显，可自行退热，伴全身乏力及明显纳差，自觉左侧阴囊及下腹坠胀感，无畏寒寒战、夜间盗汗，否认咳嗽咳痰、胸闷胸痛、头晕头痛、恶心呕吐、腹痛腹泻、尿频尿急尿痛等其他系统伴随症状。

9月初，患者到当地医院就诊，行阴囊B超后考虑左侧附睾炎症可能，静滴头孢类药物抗感染治疗1周后仍有发热、乏力，遂于9月15日到当地另一家医院住院，诊断为“肝功能异常（自身免疫性肝炎？）、浅表性胃炎、食管炎、肾功能不全、颈椎病、腰椎病变”，予以保肝、降酶、护胃等对症治疗，肝功能好转，但仍发热，1周后患者要求出院，后未再用药治疗。

2017年10月1日，患者出现40℃以上高热2天，伴寒战、出汗，在社区医院静滴药物治疗1天（具体不详），热稍退，暂停药物治疗后出现双下肢轻度浮肿。

2017年10月10日，患者至上海市某三甲医院血液科就诊，查血常规示白细胞（WBC）3.03×10^9/L，血红蛋白（Hb）117g/L，血小板（PLT）50×10^9/L；骨髓穿刺染色体核型分析没有发现与肿瘤有关的染色体数目或结构上的异常；血生化示丙氨酸氨基转移酶（ALT）71U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）89U/L，碱性磷酸酶（AKP）152U/L，白蛋白（ALB）28g/L，乳酸脱氢酶（LDH）382U/L，血清肌酐（SCr）135μmol/L，其他指标基本正常；淋巴细胞亚群分析示CD19为6%，CD386.4%，CD460.8%；自身抗体均阴性；凝血功能示活化部分凝血活酶时间（APTT）39.9s，余均正常。因缺乏血液病证据，建议患者回当地住院治疗。

2017年10月14日，患者至当地第三家医院以“全血细胞减少”住院，予以保肝、降酶、护肾、免疫调节等治疗，病情有所好转，2017年10月18日出院。

出院后患者仍继续发热，伴明显乏力、纳差，左侧阴囊及下腹坠胀感明显，在家自服中药治疗，效果不佳。患病以来患者精神稍萎，胃纳差，睡眠一般，二便正常，近2月来体重下降10kg。为进一步诊治，于10月24日拟“发热待查”收住我科治疗。

既往史及个人史

否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性基础疾病史，有胃炎、食管炎、颈椎病、腰椎病变病史。

吸烟30年余，每天约20支/天，少量饮酒史。否认家族性遗传病史及近期结核病密切接触史。余流行病学史无特殊。

入院查体

体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压91/72mmHg。神志清，精神萎，无贫血貌，口唇无紫绀，全身皮肤巩膜无黄染，睑结膜无瘀点瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，肝掌阳性，颈部胸部可见数个蜘蛛痣，颈软无抵抗。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及明显肿大，移动性浊音阴性，肝肾区无叩击痛。左侧睾丸质硬、表面不光滑，无红肿热痛。关节无畸形，双下肢无水肿。病理反射未引出。

实验室及辅助检查

血常规：WBC2.34×10^9/L，中性粒细胞（N）绝对值为1.59×10^9/L，Hb116g/L，PLT45×10^9/L，中性粒细胞百分比（N%）68.6%，淋巴细胞百分比（L%）25.4%，单核细胞百分比（MO%）6.0%。C反应蛋白（CRP）31.80mg/L，红细胞沉降率（ESR）34mm/h，降钙素原（PCT）0.65ng/ml，铁蛋白1562.7μg/L，LDH258U/L，ALT88U/L，AST106U/L，AKP169U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）155U/L，白蛋白（ALB）29.0g/L，SCr163μmol/L，甘油三酯（TG）2.34mmol/L。疟原虫检查、G试验、EB病毒（EBV-DNA）、巨细胞病毒（CMV-DNA）、自身抗体、免疫固定电泳等结果均阴性，肿瘤标志物未见明显升高。

入院诊断

发热伴全血细胞减少原因待查。

入院后诊疗经过

患者入院后仍有38℃以上午后发热，消耗症状明显，结合全血细胞减少，铁蛋白、LDH及TG升高，肝功能轻度异常等结果，考虑患者有继发性噬血倾向，全身多系统累及，需重点筛查血液系统疾病及特殊感染性病原体。在入院后次日（10月25日）即行骨穿检查，并送多瓶骨髓培养及骨髓病理、骨髓流式等检查。

10月26日行全身正电子发射体层摄影（PET）/CT检查。

10月27日骨髓涂片结果回报：骨髓象增生偏低下，粒系有成熟障碍表现，部分伴退行性变；红系轻度增生，部分有轻度血红蛋白充盈不足；全片巨核细胞仅9只颗粒型，成熟血小板散在少见；片上单核组织巨噬细胞及浆细胞较易见。骨髓流式未见明显异常细胞群。同时当日查心脏彩超未见明显异常及赘生物；查B超示肝囊肿，胆囊壁毛糙、胆囊息肉，脾肿大，腹腔积液。左侧睾丸内见弥漫性分布斑片状低回声区，彩色多普勒血流显像（CDFI）示左侧睾丸内血流较丰富（图1）；查胸部CT示双肺炎症，双肺结节，部分伴钙化，右侧为著。胸腰椎磁共振成像（MRI）示腰2~3椎间盘向后突出，邻近椎体及椎间盘内见异常信号，邻近椎体及脊膜异常强化（图2）。PET/CT检查结果显示：左侧阴囊内见局灶氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高、前列腺不均匀FDG代谢增高，考虑炎性可能大；双肾肿大伴皮质弥漫性显影，右肾下极局灶FDG代谢增高，尿液潴留可能；双肺野FDG代谢轻度弥漫性增高，考虑炎性可能大；纵隔及双肺门淋巴结炎；双肺钙化灶，双侧胸膜增厚伴钙化；肝大，脂肪肝，肝囊肿，脾大；盆腔积液；颈胸腰椎体退行性变。

▲图1阴囊、双侧睾丸、附睾彩超：可见左侧睾丸内见弥漫性分布斑片状低回声区，右侧睾丸内部回声分布均匀

▲图2胸腰段脊柱MRI增强：腰2~3椎间盘突出伴异常信号，邻近椎体及脊膜异常强化

至此，综合病史特点及各项检查结果提示，尤其是影像学上双肺及泌尿系统累及，多发的炎症、结节及钙化表现，在发热伴全血细胞减少的病因中，目前血液系统疾病暂无证据，那么，是否是感染导致的继发性噬血倾向呢？患者病情迁延不愈2月余，如果病因是感染，应该是相对低毒力的病原体感染所致，病变累及肺脏、胸膜、椎体、盆腔、淋巴系统、泌尿生殖系统、血液系统等多个脏器及系统，且2月内体重下降10kg呈明显消耗状态，须重点考虑血行播散性结核感染的可能。

锁定方向之后，一方面我们立即着手安排了纤维支气管镜检查及肺泡灌洗等针对性检查，另一方面尽一切努力寻找外周血、骨髓、肺泡灌洗液、尿沉渣等各种类型的标本，通过各种手段获取结核感染的实验室证据。

10月27日，血T细胞斑点试验（T-SPOT）结果回报强阳性（两抗原孔均＞100点），不排除活动性结核感染的可能。10月27日当晚即开始予乙胺丁醇、吡嗪酰胺、注射用利福平、异烟肼注射液、莫西沙星氯化钠注射液五联诊断性抗结核治疗。治疗第2日起患者体温即降至正常，自觉症状改善，提示诊断性抗结核治疗有效。

10月30日患者行纤维支气管镜检查，未见明显异常病变，予生理盐水50ml行肺泡灌洗后，肺泡灌洗液送病原学检查。11月2日，本院第一次骨穿时的骨髓病理结果回报：骨髓活检示4~5个髓腔，造血组织约占20%~30%，粒红比例及形态未见异常，巨核细胞5~6个/髓腔，髓腔内见散在小灶性肉芽肿性炎及郎罕氏巨细胞，抗酸染色（-），请结合临床及其他检查除外结核（图3、4）。

▲图3骨髓活检病理片（HE染色）：髓腔见较多巨核细胞及散在小灶性肉芽肿性炎

▲图4骨髓活检病理片（HE染色）：髓腔见典型郎罕氏巨细胞（箭头所指处）

患者外周血及肺泡灌洗液送检二代测序结果均阴性。我们将患者治疗前的骨髓培养液及肺泡灌洗液均通过最新的XpertMTB-RIFUltra技术进行了结核分子检测。11月3日回报结果报阳——肺泡灌洗液检测结果为“MTBtrace检出，利福平耐药不明确”；骨髓培养液检测结果为“MTB检出极低，利福平耐药未检出”。

11月7日再次复查骨穿，骨髓涂片结果提示：与M1相比，骨髓象增生偏低下，粒系有成熟障碍表现，部分伴退行性变；红系轻度增生，部分有轻度血红蛋白充盈不足；全片巨核细胞仅9只颗粒型，成熟血小板散在少见；片上单核组织巨噬细胞增生，部分伴活化，可见多核型巨噬细胞，不能除外肉芽肿性病变。

2018年1月初，患者骨髓结核培养回报阳性，最终完美印证了“血行播散性结核”的诊断。

临床关键问题和处理

伴发噬血倾向的血行播散性结核病治疗上是否存在矛盾？

仔细分析该患者病程，实际可分为三个阶段，初为午后低热伴乏力纳差，有泌尿生殖系统症状（左侧阴囊及下腹坠胀感，阴囊B超曾提示左侧附睾结核可能）；后在发热基础上出现肝功能异常；半月后病情加重，出现高热、寒战，继之迅速出现全血细胞减少（以白细胞及血小板下降为著），并累及肾脏功能。推测患者可能以泌尿生殖系统结核感染为初发，因睾丸附睾处血供丰富的解剖特点，结核菌从这里迅速入血形成了全身的血行播散。由于结核是典型的单核巨噬细胞系统胞内寄生病原体，该系统被病原体感染激活后极易引发噬血细胞综合征的一系列特征，肝、脾及骨髓各处都可出现单核组织巨噬细胞的增生活化，从而导致患者在病程后半段的临床表现。

不论是既往有关继发性噬血细胞综合征的文献回顾，还是我科在发热待查患者中累积的噬血细胞综合征相关经验而言，严重的结核感染尤其是血行播散性结核都是感染相关继发性噬血细胞综合征的重要病因。但与慢性持续性EB病毒（EBV）感染导致的继发性噬血细胞综合征不同，结核感染导致的噬血倾向，针对病因的有效抗结核感染才是控制病情的关键。

以本例而言，患者入院时病情较重，WBC和PLT减少非常明显（PLT最低仅35×10^9/L），Hb也下降迅速（116g/L降至92g/L），针对噬血倾向的常规治疗手段如激素和丙种球蛋白治疗是否要立即使用，在病因尚未找到之前确实是需要临床医生慎重考虑的。使用激素和结核感染是存在明显矛盾的，只有在充分评估患者噬血倾向的病情严重程度（需结合血三系、肝功能、铁蛋白、LDH、TG、凝血功能、体温等综合判断），以及仔细分析继发性噬血背后真正病因的前提下方能作出正确选择。

正是因为入院后很快锁定了血行播散性结核感染的方向，而患者其他噬血相关的指标相对并不严重，所以我们选择坚持使用强效的抗结核治疗方案，而没有予以激素治疗。

治疗过程中虽然患者体温和症状好转迅速，但PLT恢复始终不甚理想，一直未能升至50×10^9/L以上，此时是否在抗痨基础上加用激素和丙球治疗再次成为了难题。

经过复查骨穿和与血液科专科医生深入讨论，我们一致认为患者的PLT减少还是与原发病密切相关，有效的抗感染治疗后应该会慢慢恢复，如果密切监测发现有反复，甚至进行性下降，可以尝试使用没有显著治疗矛盾的丙球。果然，经过2月余的五联抗结核治疗，患者于外院复查血常规示WBC和Hb均已恢复正常，PLT升至102×10^9/L，肝功能正常，SCr降至129μmol/L，期间并未使用激素和丙球治疗，疗效良好。但在治疗后期及后续随访过程中，患者多次复查了头颅及脊椎MRI检查，结果提示存在可疑软脑膜强化，胸椎信号不均伴部分椎体强化灶，腰2~3椎间盘膨隆伴椎体异常强化灶，圆锥脊膜强化较前进展；复查睾丸B超仍提示左侧附睾回声不均，结合病史，不除外附睾结核伴脓肿形成。故我们推测该患者的血行播散性结核感染最终累及到了附睾、骨髓、肺、脑脊膜和胸腰椎等多个部位，需要坚持相当长疗程的抗结核治疗方能治愈。目前患者抗结核治疗共1年，病情稳定。

背景知识介绍

XpertMTB/RIF检测试剂盒是近年来结核病分子诊断技术的代表。该方法因为针对结核分枝杆菌复合群rpoB基因，可同时检测结核分枝杆菌及利福平耐药情况。2010年，世界卫生组织（WHO）认可并推荐XpertMTB/RIF应用于成人、儿童疑似耐药结核，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与结核分枝杆菌双重感染患者的初始检测，并推荐用于疑似肺外结核患者的肺外标本结核检测。由于该检测方法的特异度达到95%以上，可以作为结核病确诊实验。

2017年研发出的XpertMTB/RIFUltra则是新一代的XpertMTB/RIF检测技术，并且也已被WHO推荐用于活动性肺结核的快速诊断。Ultra相较于旧版的Xpert，增加了对IS1081和IS6110两个结核特异性短重复序列的检测，因此提高了对低菌量标本的检测灵敏度。当仅检测到IS1081和IS6110两个短重复序列而没有检测到rpoB基因片段时，其结果报告为“trace”。由于没有检测到标本中的rpoB基因片段，故亦无法明确是否存在利福平耐药。

研究显示以临床诊断为金标准，Ultra诊断敏感度可达到70%，而第一代Xpert敏感度为43%。但是，报告“trace”结果存在一定假阳性的可能，特别是既往有结核病史的患者，因为即使结核治愈，仍有死菌存在的可能。因此，对于“trace”结果的解读必须慎重。WHO的指导意见是对于HIV患者、儿童以及肺外结核标本，“trace”应当作为阳性结果；而对于没有HIV病史的成年患者，检测标本首次报告“trace”结果时，应当采用同类型新标本重复实验，如第二次仍为“trace”则可诊断。应当指出的是，目前Ultra技术用于结核诊断的临床应用研究主要来自肺结核患者的痰标本与合并HIV的结核性脑膜炎的脑脊液标本，而胸腹水、脓液、尿液、组织等标本虽然属于说明书中适用的标本类型，但仍缺乏较高证据等级的临床研究，诊断价值尚不明确。

本例患者同时使用肺泡灌洗液及骨髓培养液进行XpertMTB/RIFUltra技术检测，其中肺泡灌洗液检测结果为“MTBtrace检出，利福平耐药不明确”，骨髓培养液检测结果为“MTB检出极低，利福平耐药未检出”，并与最终的骨髓结核培养阳性结果相印证。从结果解读的角度而言，可以推测骨髓培养标本中的结核菌菌量略多于肺泡灌洗液标本，而骨髓培养标本的XpertUltra结果具有确诊价值。这也从定量角度解释了结核菌感染累及骨髓并血行播散至肺部的疾病发展过程。

由于肺泡灌洗液不属于肺外标本，按照WHO的结果解读指导意见，首次报告“MTBtrace检出”不能确诊结核，需要再次获取肺泡灌洗液标本重复检测。骨髓培养标本虽然并不是常规的Ultra适用标本，但从原理上并无冲突。通过血培养瓶将骨髓液培养增菌后，在骨髓培养液标本前处理过程中先低速离心去掉培养基颗粒及红细胞，再将上清高速离心取沉淀，加入Xpert配套处理液后进行后续检测。这是我们创新性地首次使用XpertMTB/RIFUltra技术检测骨髓培养标本，其结果为今后将这一技术用于更多类型肺外结核标本的检测累积了宝贵经验，当然也需要更多高质量临床标本数据的验证和支持，值得期待。

◆翁心华教授点评

发热伴有睾丸病变，让人很容易会想到布氏杆菌病，但布氏杆菌病的睾丸炎常常累及睾丸及附睾，大多呈单侧性，可大如鹅卵，伴有明显压痛是其重要特点。而本例患者从一开始起病时就自觉左侧阴囊及下腹坠胀感，查体左侧睾丸质硬、表面不光滑，但无红肿热痛，可与布氏杆菌病相鉴别。

本例患者是最终诊断为泌尿生殖系统结核经血行播散累及骨髓、肺等全身多个部位，并引发全血细胞减少噬血倾向的少见病例。其病情来势凶猛，但缺乏结核的典型临床表现，初始易被误诊为血液系统疾病或普通的继发性噬血细胞综合征而贸然使用激素治疗。如果临床医生缺乏严谨的临床思维，未对噬血倾向背后的病因进行深入探究，而简单直接地针对噬血倾向应用激素治疗，那么南辕北辙的治疗将带来不堪设想的后果。

血行播散性结核是引起继发性噬血细胞综合征的重要感染性病因，临床医生竭尽全力寻找不同类型的临床标本，通过多种检测手段获取结核感染的精准诊断证据，最终传统的病理、培养与现代的分子检测技术成功闭环，从而印证了临床判断。

需要指出的是，或许有一点被经治医生忽略了，患者从一开始起病时就自觉左侧阴囊及下腹坠胀感，查体左侧睾丸质硬、表面不光滑，无红肿热痛，是不是针对睾丸进行活检，可以更好地帮助诊断；也或许是患者的传统观念干扰了经治医生的临床决策。

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