GoldfarbDS.Empirictherapyforkidneystones[J].Urolithiasis,2018.

Empirictherapyforkidneystones

肾结石的经验性治疗

对肾结石患者进行仔细的基因表型分型在揭示结石形成的化学基础方面有着悠久而重要的历史。我们对肾结石的遗传理解的进展将导致对这种常见疾病的病理生理学产生令人难以置信的见解。目前，尿液化学评估和患者基因分型在大学和研究型肾结石诊所的环境中非常有用。然而，对于世界上的大部分地区，在更加注重临床的环境中，这些技术既不可用，也不是绝对必要的。仔细实施基于结石成分的经验处方将对减少世界上许多结石形成者的结石复发产生重要影响。增加液体摄入量、一般饮食控制以及柠檬酸钾和噻嗪类药物的处方都是适合钙和尿酸肾结石患者的经验疗法。

Introduction

在为复发性肾结石的经验性预防治疗提供案例时，我希望不被视为勒德分子，反对对结石病病理生理学的现代科学调查。作为稀有肾结石联盟(RKSC)的成员，我支持我们努力了解结石病的遗传原因并促进对更广泛的肾结石患者进行基因分型[1]。我和我的合作者进行的经典双胞胎研究可能是最好的证据，证明遗传是导致一般人群中很大一部分结石的原因，而不是RKSC研究的罕见、常染色体隐性或X连锁结石病[1]。2]。

然而，我们必须认识到，对结石病进行彻底的基因分型还没有广泛应用，而且在世界各地的许多临床环境中进行基因分型仍然相对昂贵。虽然我的同事和朋友JohnSayer博士在本期推广“精准医学”作为诊断和治疗肾结石的一种方式，但我们都认识到我们可以在我们的研究环境中进行基因检测，而这些检测还不能被初级科学家轻易应用。照顾全球结石形成者的护理从业者、肾病学家和泌尿科医生。同样，分析24小时尿液收集的能力要么缺乏，要么没有得到广泛实践。必须遵循有关结石病管理的实用观点，并承认适当的诊断和治疗策略在初级保健机构、泌尿科办公室和大学医学中心的结石诊所之间有所不同。我将提出经验性治疗的理由，并表示相信使用这种策略可以充分预防大多数肾结石。

Thecurrentreality

当前的现实

有限的数据表明，大多数肾结石患者没有得到太多预防结石的建议（如果有的话）。我和我的肾脏病学同事看到的许多患者都被告知要“多喝水”，没有给出任何饮食摄入建议，也没有提供任何药物治疗。遇到没有被告知限制乳制品（钙）摄入量不再合适的患者并不罕见，尽管在过去，这通常是预防处方的一部分。在被判断为复发“高风险”的一组患者中，只有8%进行了24小时尿液收集[3]。在急诊室就诊的肾绞痛患者中，只有少数患者会接受泌尿科医生的评估，而看肾脏科医生的人则更少。

也许，尿液化学和肾脏生理学对一些从业者的恐吓可能导致忽视适用于结石患者的预防策略。解释24小时尿液收集需要神秘知识的概念似乎很普遍。曾几何时，尿钙排泄量较高的病因分类需要更复杂、更耗时的评估[4]。然而，美国泌尿外科协会(AUA)和欧洲泌尿外科协会(EAU)的指南均不推荐此类评估[5,6]。

结石与骨矿物质密度降低、高血压、血管疾病、代谢综合征、心肌梗塞和慢性肾病之间的关联并未得到非结石学家的广泛认可。幸运的是，肾结石没有心脏病或癌症的严重性（即死亡率），但这些相关的合并症提供了充分的理由将它们视为解决饮食、减肥和运动的适应症标志物[7].尽管我们中的许多人在医学和肾脏病学大检查中强调了这些关系，但对这些关联的相对无知。

这种相当暗淡的现实让石头的承载者陷入困境。他们经常被忽视，就像痛风患者一样。这两种疾病都是间歇性的，以疼痛和丧失行为能力着称，但相对较少，足以在发作之间方便地忘记它们。这种间歇性质量导致从业者对是否进行24小时尿液收集存在一些矛盾，而患者对饮食或药物操作是否值得存在矛盾和缺乏动力。肾结石复发(ROKS)列线图旨在解决首次结石形成者的复发风险是否更高或更低的不确定性，并鼓励前瞻性识别最适合此类评估和治疗的患者，但尚未广泛应用[8]。

Lifestyle

生活方式

由于超重和体重增加始终与肾结石相关，因此减轻体重不仅适用于预防结石，还可以减轻相关合并症的进展[9,10]。如何最好地实现减肥超出了本评论的范围。教育患者结石可能是他们不健康生活方式的第一个表现，这可能会让他们顿悟[7]。

Fluidtherapy

液体疗法

毫无疑问，增加液体摄入量以增加尿量的显着益处[5,6,11]。在一项随机试验中证明了这一益处，在该试验中，被指示增加液体摄入量的99名患者中有12名出现肾结石复发，100名未被建议的患者中有27名出现肾结石复发（p=0.008）。第一组的平均复发间隔为39个月，第二组为25个月[12]。在对15项被认为相关的研究进行的荟萃分析中，每增加500毫升的水摄入量，肾结石复发的风险就会显着降低[13]。

解释尿稀释导致的过饱和度降低可以防止结石形成的科学可以让结石形成者容易理解，并且具有简单、直观的吸引力。这种疗法非常便宜。它也是完全安全的（如果规定得当），并且出于实际目的，它只有一个副作用：多尿。尿频的增加在前列腺肥大的男性和失禁的男性和女性中尤其成问题。对于那些因职业环境而无法获得液体和使用浴室设施的人（例如司机）而言，这也可能难以实现[14]。尚未在结石形成者中研究过增加液体摄入的另一个不利影响是睡眠障碍，这可能导致心血管发病率增加[15]。一项非正式的估计是，通过注意足够的摄入量，可以预防80%的结石复发。

Genetics

遗传学

对基因型如何影响表型的理解在对人类疾病治疗的影响方面取得了惊人的进展。所有医学领域都因这些进步而发生了深刻的变化，包括适当测试的可用性增加和成本下降。我希望并期待这些进步将继续取得进展，我将成为这些进步的一部分。“精准医学”的概念是最吸引人的，正如我的同事Sayer博士在本期尿石症中的观点，我们在其他地方也有推广[16]。然而，在撰写本文时，这还不是一个实用的概念，但这种断言在未来几年似乎已经过时了。

在一般人群中，有充分的证据表明肾结石具有遗传性。两项研究表明，在急诊室或肾结石诊所就诊的患者中有很大一部分的一级亲属有结石病史[17,18]。我们的双胞胎研究表明，单卵男双胞胎的结石一致率大约是异卵双胞胎的两倍，因此估计遗传率为56%[2]。我们即将发布的来自华盛顿州双胞胎登记处的数据也证明了女性的遗传性，但程度较轻。我们假设这些研究中的大多数结石都是基于钙的，但缺乏这些数据。

然而，这种高度遗传的遗传基础仍然无法解释。假设钙结石形成者中最常见的尿液异常是尿钙排泄量较高，因此已经在此类患者中筛选了候选基因，但尚未完全解释[19]。基因的突变不能解释相对较高的钙结石患病率或较高的尿钙排泄率，包括TRPV5、CASR、CLCN5、ALPL和多重密蛋白等[20]。一些证据表明，影响这些基因的单核苷酸多态性可能与某些家族的结石有关，但在一般人群中并不广泛存在[21]。

对结石形成人群进行更广泛的筛查并没有证明有显着比例的患者具有导致结石病的已识别突变[22,23]。这些对结石诊所患者的研究包括患有罕见的常染色体隐性遗传疾病的患者，例如胱氨酸尿症和原发性高草酸尿症或X连锁Dent病。根据结石成分（胱氨酸）、尿化学（原发性高草酸尿症）或低血清碳酸氢盐和高尿pH值并伴有肾小管酸中毒，许多已识别出单基因突变的患者在进行基因筛查之前就已被诊断出来。作者得出结论，三级护理结石诊所中不到10%的患者被诊断为遗传性结石。他们指出，所研究的人群高度丰富，其中包括年轻患者和男性。

对结石形成人群进行更广泛的筛查并没有证明有显着比例的患者具有导致结石病的已识别突变[22,23]。这些对结石诊所患者的研究包括患有罕见的常染色体隐性遗传疾病的患者，例如胱氨酸尿症和原发性高草酸尿症或X连锁Dent病。根据结石成分（胱氨酸）、尿化学（原发性高草酸尿症）或低血清碳酸氢盐和高尿pH值并伴有肾小管酸中毒，许多已识别出单基因突变的患者在进行基因筛查之前就已被诊断出来。作者得出结论，三级护理结石诊所中不到10%的患者被诊断为遗传性结石。他们指出，所研究的人群高度丰富，其中包括年轻患者和受影响更严重的患者，这些特征增加了发现结石单基因原因的可能性[22,23]。

进行这些基因诊断显然对理解病理生理学和预后具有重要意义[23]。在某些情况下，它们也会对治疗产生重要影响。举一个例子，如果更多的原发性高草酸尿症病例被诊断为基因分型结石形成者的结果，那么使用干扰RNA或小分子的新疗法可能很快就会产生显着的效果[24]（另见本期[25]）。另一方面，导致胱氨酸尿症的基因早已为人所知，迄今为止，尚未最终证明表型/基因型相关性，也没有开发出利用突变基因鉴定的治疗方法[26]。基于在囊性纤维化方面取得的进展，其中转运增强剂和校正剂导致肺功能显着改善，胱氨酸尿症中的某些突变可能适用于未来的此类治疗[27]。

然而，正如使用高通量外显子测序分析进行大量基因发现的研究人员所说，对许多患者进行适当治疗将是共识指南的应用。这些包括“增加液体摄入量、限制钠摄入量、噻嗪类利尿剂治疗和柠檬酸钾治疗，这些治疗可能无法直接解决特定分子诊断的病理生理学问题”[23]。这些经验性处方将在下面进一步讨论。

Twenty-fourhoururinecollections

二十四小时尿液收集

我们最近回顾了进行24小时尿液收集的好处和不足[28]。AUA指南建议“临床医生应对高风险或感兴趣的首次结石形成者和复发性结石形成者进行额外的代谢测试”[5]。额外的代谢测试需要订购24小时尿液收集。一项国际共识声明称，“肌酐、pH、钙、草酸盐、柠檬酸盐、尿酸和胱氨酸定性的24小时尿检将检测结石病的主要全身性病因”[11]。许多肾结石专家，包括我自己，发现这些集合对于治疗结石患者非常有用，原因有几个。首先，尿液收集与肾结石成分有很强的相关性，因此似乎反映了相关的病理生理学[29]。其次，可以根据收集结果为患者提供饮食控制建议，从而将饮食处方限制在相关摄入量上，而不会过于宽泛和难以实施[30]。最后，这些测试可用于证明尿液化学是否因液体和饮食处方或药物干预而发生有利变化。在某种程度上，这种变化表明患者对处方的依从性。

然而，我们承认没有研究前瞻性地表明基于24小时尿液收集的患者管理优于没有24小时尿液数据的经验性治疗。这些集合可能不能代表患者通常喝或吃的东西。它们可能不代表饭后或晚上发生的尿过饱和峰值。与周末在家时相比，患者在工作的一周可能会有所不同；大多数情况下，当后一种情况适用时，患者会进行收集。他们被认为对某些人来说不方便，而对另一些人来说则是昂贵的。此外，世界上大部分地区都没有能力以方便、相对便宜、重复的方式进行和评估24小时尿液收集，而美国已有20多年的历史[31]。

另一个问题是尿液收集的解释没有解决。高钙尿症和高草酸尿症等术语意味着存在区分正常值和异常值的二分值，但实际上，与这些尿液分析物的较低值相比，即使在所谓的“正常范围”内，风险也会增加，并且没有明确界定钙或草酸盐排泄的阈值，低于该阈值不存在风险[32]。鉴于这一事实，我们可以问是否有必要确定患者的特定价值观。无论存在何种钙和草酸盐值，降低它们都会降低过饱和度并降低结石病的风险[5]。类似的分析涉及尿柠檬酸盐排泄，因此较高的值与较低的风险相关，没有明确的值描述低柠檬酸尿症。

最后，噻嗪类药物和柠檬酸盐补充剂在预防没有被认为是必需的泌尿异常的患者发生结石方面的益处已得到广泛认可。噻嗪类药物在未根据24小时尿钙排泄量选择的钙结石形成者的研究中显示出益处，补充柠檬酸盐对尿中柠檬酸排泄量较低的患者也显示出益处。由于此类研究，AUA指南建议“临床医生应向复发性钙结石患者提供噻嗪类利尿剂和/或柠檬酸钾，这些患者没有其他代谢异常或其他代谢异常已得到适当解决且结石形成持续存在”[5]。换句话说，如果尿液化学值看起来不显着，一个合理的策略（如果在随机试验中未经测试）是进一步降低过饱和度。有人可能会争辩说，这种策略也使得24小时尿液收集变得多余：降低过饱和度总是合适的。

因此，有理由认识到在24小时尿液收集中必须存在某种程度的平衡。它们具有毋庸置疑的价值，但必须质疑使用它们作为所有处方基础的必要性。经验性治疗也可以称为“非选择性”治疗，因为它可以应用于患者，无论他们的尿液特征如何，无论尿钙、草酸盐或柠檬酸盐的排泄量如何。

钙结石的经验处方

此时，与基于24小时尿液收集或基于综合基因分型的相比，预防结石复发的经验性处方是站得住脚的。将选定的“精确”治疗（基于24小时尿液化学或基因分型的结果）与经验性治疗进行比较的试验肯定会支持后者。今天在世界各地的许多环境中都使用了这种经验性处方。成本、便利性和可用性也是显而易见的考虑因素。表1总结了预防肾结石复发的经验性处方。

Table1

Empirictherapiesforkidneystoneprevention

Calciumstones

Prescription

Dose

1.Lifestyle

Weightloss

2.Fluids

Water,coffee,juice,beer,wine

Total3Lperday,mostlywater

3.Diet

Borghi[

]orDASH[

Lesssodium,animalprotein,oxalate;moredairy

2gSodium

1000mgCalcium

50–80gProtein

Lessoxalate

4.Medications

Potassiumcitrate

Potassiumbicarbonate

Chlorthalidone

Indapamide

Alendronate

15–30meqTwiceaday

25meqTwiceaday

25mgOnceaday

2.5mgOnceaday

70mgOnceaweek

首先，适当的液体治疗处方以达到大于2L的尿量是一个明显的操作。需要更多的时间和关注患者的理解和鼓励坚持的方法，以使该方剂更加正式和有力，但其功效是明确的。其降低尿过饱和和预防大多数结石的功效在已确定的单基因疾病患者和几乎任何极端尿液化学的患者中都很明显。需要注意的是，该处方可能对年幼儿童、不常排尿者以及前列腺肥大或尿失禁患者无效或无法实施。

也可以以通用方式推荐用于饮食改变的处方。已推广两种策略。Borghi饮食增加了钙的摄入量，同时限制了钠、动物蛋白和草酸盐的摄入量，仍然是随机对照试验中唯一显示出预防结石的饮食[33]。增加钙摄入量会减少膳食草酸盐的吸收，应主要来自乳制品，因为钙摄入量较高的蔬菜往往草酸盐含量也较高。目标是每天3-4份；牛奶、酸奶、白软干酪和钙强化橙汁每8盎司或250毫升含有约250-300毫克。对于乳糖不耐症患者，通常包括老年人和某些种族群体，这种处方并不容易实现。无乳糖产品广泛可用，并且可能在这种情况下有用。限制钠摄入量会降低尿钙，但在“西方”社会中很难实现。最好通过将食物限制在没有罐头或包装并且没有标签可供阅读的物品来实现这一建议。将动物蛋白的摄入量限制为每天一份智能手机大小将限制嘌呤的排泄、减少柠檬酸盐的摄入，在某些情况下，还会限制产生草酸盐的胶原蛋白的摄入。限制明显、频繁和大量的草酸盐摄入也是值得的，尽管将含草酸盐的食物与乳制品一起食用、限制果糖摄入、避免维生素C可能更有用[34,35]。

另一种尚未在随机试验中进行测试但可能会改善尿液化学的饮食控制是停止高血压的饮食方法(DASH)饮食[36-38]。遵循更类似DASH饮食的人摄入较多的水果、蔬菜、坚果和豆类、乳制品和全谷物，而含糖饮料、红肉和加工肉类的摄入量较少。DASH也可以通过进一步限制钠摄入来改变。类似DASH的饮食对尿的影响包括更高的尿柠檬酸排泄和更高的尿量。如果处方侧重于患者的详细饮食评估以限制所需改变的程度，则将Borghi饮食或DASH应用于人们可以变得更加可口。

肾结石的药物治疗也可以凭经验处方，无需24小时尿结果。有人想知道，如果每一种钙结石形成剂（不是根据尿液化学选择的）只是每天两次以15-20毫克当量的剂量服用柠檬酸钾，那么结石的预防比例是多少。可以通过在早餐和晚餐后给药来减少特别影响老年人的胃肠道不耐受。25meq泡腾片中的碳酸氢钾可以稀释并吸收到更大的尿量诱导服务中，并且某些人可能比柠檬酸钾耐受性更好。磷酸钙结石的风险通常被夸大了。偶尔，草酸钙结石形成物可能会变成磷酸钙结石形成物，但通过额外的柠檬酸盐和适当的剂量给药，可能会减少任何成分的结石[39]。此外，补充柠檬酸钾与骨矿物质密度增加有关，这是一个有益的好处，因为骨密度降低会影响许多尿钙排泄量较高和钙结石的人[40,41]。

在不考虑尿钙排泄的经验处方中加入噻嗪类药物也是有效的。如果还实现了钠摄入量限制，这些药物最有效。我更喜欢长效氯噻酮和吲达帕胺，而不是短效氢氯噻嗪。对于血压读数正常或较低的患者，我更喜欢吲达帕胺，但必须谨慎对待症状性低血压的可能性[42]。甚至更低的剂量也可能具有减少尿钙排泄的作用。这类药物可预防尿钙排泄量较高或不存在的人群发生结石[43]。与碱化钾盐一样，噻嗪类药物与骨矿物质密度增加有关[44]。它们降低血压的作用可能被视为对结石形成者的不利影响，但我告诉患者，我正在延长他们的预期寿命，因为这些药物与任何其他高血压治疗方法一样具有良好的心血管结局，如果不是更好的话[45]。高血压可能是与结石形成相关的最重要的心血管不良特征，但不仅如此[46,47]。噻嗪类药物与一些柠檬酸钾或阿米洛利合用有助于预防低钾血症和低柠檬酸尿症[48]。添加钾可能有助于预防相关的高血糖症。发生高尿酸血症和痛风、低钠血症和血清胆固醇水平轻度升高，但很少限制治疗[42]。

最后，当不能耐受噻嗪类药物时，越来越多的数据表明双膦酸盐可以减少尿钙排泄并预防骨矿物质密度降低的人的结石[49,50]。当与噻嗪类药物一起使用时，这种效果会被放大。双膦酸盐预防钙结石的处方应遵循双能X射线骨密度测定法测量骨密度，因为没有证据表明骨密度正常时有益。

Empiricprescriptionforuricacidstones

尿酸结石的经验处方

尿酸结石是超重、代谢综合征和糖尿病患者的主要结石成分，可能是肾结石患病率持续增加的一部分[51]。尚未进行预防尿酸结石复发的随机试验，可能是因为临床经验表明碱化尿液是有效的[52]。在许多尿酸结石患者中看到的“尿液酸碱度过度酸性”的基础似乎最常与超重和代谢综合征患者的氨生成缺陷有关[53,54]。尚未证明遗传因素对此类患者的低尿pH值的作用。然而，编码尿酸转运蛋白的基因可能会影响尿尿酸排泄[55]。此外，影响尿氨排泄的基因可能与尿pH的临床观察有关[56]。在尿酸结石形成患者中进行24小时尿液收集可能会增加一些关于饮食蛋白质和质子摄入作用的临床信息，但在没有这些数据和饮食改变的情况下，碱化通常是有效的。

因此，当结石成分显示为尿酸时，可以开始经验性治疗而无需进一步评估。如果尿液pH值至少可以间歇性地高于6.0，则用柠檬酸钾、碳酸氢钾或柠檬酸钠治疗是有效的。如果尿液pH值仍然很低，降尿酸治疗可能无效[53]。尿酸结石非常容易碱化，因此每晚甚至每隔一天服用一次就足够了[57]。

Conclusion

对肾结石患者进行仔细的基因表型分型在揭示结石形成的化学基础方面有着悠久而重要的历史。我们对肾结石的遗传理解的进展将导致对这种常见疾病的病理生理学产生令人难以置信的见解。目前，尿液化学评估和患者基因分型在大学和研究型肾结石诊所的环境中非常有用。然而对于世界上的大部分地区，在更加注重临床的环境中，这些技术既不可用，也不是绝对必要的。仔细实施基于结石成分的经验处方将对减少世界上许多结石形成者的结石复发产生重要影响。

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