甘油三酯在冠心病危险评估中的作用

流行病学研究表明TG在评估CHD危险时是种相关的测量指标。但是,研究表明TG作为独立CHD危险因子的程度一直令人难以捉摸,这是由于它与其他共变量紧密联系。特别是,在一项最大的以人口为基础的前瞻性研究中(包括300000名男性和女性),TG水平和CHD危险的强线性相关性持续存在直至调整了非HDL-C和HDL-C(图9-5)。

图9-5，在以人群基础的前瞻性研究每十分位跨度的甘油三酯浓度CHD的HR值:共302430例参与者其中包括12735例第一次发生CHD事件。非脂质危险因素的调整包括收缩压、吸烟状态、糖尿病史和体重指数。数据标志的大小与方差倒数成比例,垂直线代表95%CI,CI使用浮动方差。HR计算参照人群中甘油三酯数值分布的最低十分位。x轴和y轴代表对数。“常见”甘油三酯浓度代表使用来自于89000多位参与者的一系列测定值信息计算得来的长期平均值。CHD,冠心病;Cl,置信区间;HDL-C,高密度脂蛋白胆固醇;HR,危险比(ModifiedfromTriglycerideCoronaryDiseaseGeneticsConsortiumandEmergingRiskFactorsCollaboration.SarwarN，SandhuMS,RickettsSL,etal.Triglyceride-mediatedpathwaysandcoronarydisease:collaborativeanalysisof101studies.Lancet.2010;375:1634-1639.)

虽然这种逐渐减弱的相关性可能反映了统计学的过度调整,因为TG是VLDL(代表非HDL的主要脂蛋白)的核心部分,之所以没有放弃TG作为CHD危险的一个重要生物标志物存在几个根本原因。相对于胆固醇,TG代谢稳定,其水解副产物—FFA,是哺乳类动物的能量来源。但是,虽然TG不是由血管壁巨噬细胞摄取,并且不促进动脉粥样硬化斑块形成,FFA可激活促炎信号通路,从而促使胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。

升高的TG也可以作为其他间接效应的先导因子,可能会促进斑块沉积,尤其当伴随LDL-C升高时(例如,混合高脂血症)。特别是来自于随机对照试验的资料一致证明安慰剂治疗的混合高脂血症患者,定义为斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究(ScandinavianSimvastinSurvivalStudy,4S)血脂三联指标(升高的LDL-C、升高的TG和低HDL-C)或是赫尔辛基心脏研究(HelsinkiHeartStudy)以及苯扎贝特梗死项目(BezafibrateInfarctionprogram)【75-76】中的高TG(>200mg/dl)合并高LDL-C(图9-6),这些患者具有最高的CHD事件危险。

在高甘油三酯血症状态,富含TG乳糜微粒和VLDL的水解作用导致转化为乳糜微粒残余物、中间密度脂蛋白和VLDL残余物增加。相对于富含TG的前体颗粒(乳糜微粒和VLDL),较小的富含胆固醇酯颗粒被血管壁巨噬细胞以经过化学修饰的LDL类似物的方式摄取(图9-7)。由于血浆TG和剩余脂蛋白浓度的强相关性,高TG可作为循环中存在的致动脉粥样硬化剩余颗粒的生物标志物【78】。

高甘油三酯血症状态的第二个后果是LDL和HDL颗粒成分的相对改变。就像图9-8所呈现的原型高甘油三酯血症状态—胰岛素抵抗——与脂肪细胞LPL活性减弱有关,导致FFA动员、肝VLDL过度生成以及CETP上调。CETP活性增高促使TG转化为LDL以及HDL与胆固醇酯的交换增加。富含TG的LDL颗粒进一步被肝脂肪酶水解,导致生成小的LDL颗粒,可能会表现出对氧化修饰敏感性增加,伴随着由存在于动脉壁表面的清道夫受体的未调节性摄取并吸收【79】。

LDL组成改变的大小在TG范围为70~250mg/dl时被清楚地观察到(图9-9)。在低TG水平(90mg/dl),循环中LDL颗粒大多数为大而疏松的(也指LDL表型A)。但是,当TG水平超过100~110mg/dl时,小而密的LDL颗粒普遍成比例增加直到TG水平达到200mg/dl,这时循环中大约80%的LDL颗粒都是小的。此外,伴随高甘油三酯状态的富含TG的HDL颗粒反向胆固醇转运的效力可能较低【81】。

因此,混合高脂血症的表型代表一种促动脉粥样硬化血栓形成的混合颗粒【82】(图9-10)。除了氧化型LDL,一些VLDL颗粒变得富含LDL抑制剂apoC-Ⅲ。apoC-Ⅲ也参与促炎信号通路的调节,可能最终产生由基质金属蛋白酶介导的以侵蚀纤维斑块为特征的毒性环境,从而增加发生斑块破裂的危险,继而引起急性冠脉综合征。

对旧秩序阿米什人APOC3无义突变的识别进步支持了apoC-Ⅲ参与富含TG的脂蛋白潜在致动脉粥样硬化作用的观点。受影响者不仅显示TG水平很低(平均31mg/dl),而且冠状动脉钙化【84】患病率低,并有家族长寿的证据。

总之,除单基因异常外(例如家族性高胆固醇血症),与单独LDL-C升高相比,高TG和高LDL-C联合出现表示CHD危险更高。相反,居住在世界范围内血脂水平维持较低地区的个体保持总体CHD危险较低【85-89】(表9-4)。推测在存在CHD的患者会有相似的发现,正像来自于普法他汀或阿托伐他汀评估和感染治疗-心肌梗死溶栓22(PravastainorAtorvastainEvaluationandInfectionTherapyThrombolysisinMyocardialInfarction,22PROVEIT-TIMI22)试验的后分析所阐述的,经过2年的随访发现,与较高水平的LDL-C、TG,或二者均较高者相比,急性冠脉综合征后30天正在接受治疗的低水平LDL-C(<70mg/dl)和TG(<150mg/dl)与复发的CHD事件危险性降低有关。

低HDL-C和高TG,特别是合并高LDL-C混合或致动脉粥样硬化血脂异常表型,在临床实践中经常遇到。虽然以他汀为基础的结局研究证明总体CHD率减少,但是控制HDL-C、TG或二者所带来的超出LDL-C的额外获益证据仍然很少因此,随机对照研究正在进行中以明确新的治疗是否可进一步抵消过多的残余CHD危险并改善患者的临床治疗。

参考文献：略

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