第一节：血栓前状态

作者：武警广东省总队医院

陈建明

近年来，低分子肝素（

LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血

担心低分子肝素对

胚胎的发育有不良影响

。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。

一、血栓前状态

因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（

prethromboticstate，

PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成

胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。

妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（

RSA）发生率很高。

PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。

易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（

APS）、

获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。

后者主要包括蛋白

S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FⅤLeiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症（HHCY）

及亚甲基四氢叶酸还原酶（

MTHFR）基因突变等

D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，DD就会升高。DD是无创伤性体内血栓形成的指标，可作为静脉血栓栓塞症（VTE）的筛查；DD检测对深静脉栓塞（DVT）的诊断具有高度敏感性（＞99%），DD＞0.5mg有重要参考价值；DD检测对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，可以根据DD含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗，还可对静脉血栓栓塞症（VTE）复发的危险程度进行评估。

易栓症引起的

RSA中，抗凝治疗被公认为有效的治疗方法。

在静脉血栓栓塞初次发作后通常需

6个月的抗凝治疗。

RSA并易栓症治疗的研究多种多样，包括：低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）、普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）、磺达肝癸钠、华法令、低剂量阿司匹林、皮质激素和静脉用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）等的单独或联合使用。

1、抗血小板药物

阿司匹林

0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。

2、低分子肝素

预防性用药

排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素

1支，如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。妊娠后继续注射，如未妊娠则停药。

妊娠后用药

妊娠丢失的孕期不同，

LMWH的治疗疗程也不同，若为早期流产，多种方法可选择。低分子肝素剂量根据临床表现、孕前和孕期检验结果、孕期胚胎发育情况及体重等综合评估，一般每天注射1-3支不等（每支4100-5000）。具体方法如下：

①早孕时立即注射LMWH，妊娠12周后停用；

②妊娠23周评估胎儿体重正常可停用LMWH；

③使用LMWH至孕晚期或者分娩前；

④早孕/中孕RSA，排卵后即开始注射LMWH，帮助定植、胎盘形成，持续到产后6周。

早孕期根据

D-二聚体水平选择药物剂量

低分子肝素抗凝治疗临床经验（非专家共识）

DD0.55-1.65mg，每天注射低分子肝素1-2支，首次复查DD时间为注射

10-14天；

②DD1.65-2.75mg，每天注射低分子肝素2-3支，首次复查DD时间为注射后7-10天；

③DD2.75-5.5mg，每天注射低分子肝素2-3支，首次复查DD时间为注射后5-7天；

④DD≥5.5mg，每天注射低分子肝素≥3支，首次复查DD时间为注射后3-5天；

DD下降后低分子肝素逐渐减量，当发生血栓的风险明显减少或消除后，复查凝血功能时间适当延长；如每天注射1支低分子肝素4-6周复查凝血功能、注射2支2-4周复查凝血功能。

抗凝治疗

在静脉血栓栓塞初发作后通常需要

6个月的抗凝治疗，每天注射LMWH2支。

既往有血栓史，在妊娠前就开始用

LMWH抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12周。

LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，

或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。

监测肝素治疗的指标主要为

APTT，注射低分子肝素时若APTT达健康对照的1.5-2.0倍时，酌情减量或停药。APTT上升达到参考值的1.5-2倍是肝素化剂量，500-600U/kg/d方可肝素化，而妇产科用低分子肝素剂量较小，每天多数1-2支，甚少每天超过3支，故APTT检测临床价值较小。

3、D-二聚体全孕期参考值

0-0.55mg

13周0-0.7mg

14-20周0-1.7mg

21-27周0-2.8mg

28-34周0-3.25mg

35周0-3.5mg

此参考值仅供参考，非通用标准；每个地区或医院应该制定适合本地区或本院的

DD全孕期参考值。孕期是否选择抗凝治疗，除了参考以上化验数值，还要结合既往病史、原发疾病、孕期并发疾病和其他检查指标，如凝血因子3项、血小板聚集度、弹力图、HCY、MTHFR、抗磷脂抗体、超声等。

陈建明

2018年2月9日

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编辑：贾晶华

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