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作者：

王泽明申阿东

通信作者：

申阿东，Email:shenad16@hotmail.com

作者单位：

国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京市儿科研究所，儿科学国家重点学科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室，北京100045

本文刊发于

中华实用儿科临床杂志,2020,35(10):749-753.

引用本文：

王泽明,申阿东.儿童结核性脑膜炎的诊断与治疗[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(10):749-753.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200217-00173.

摘要和关键词

结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）是肺外结核病的严重类型之一，多发生于5岁以下儿童，具有较高的致残率和病死率，早期诊断和合理治疗可明显改善预后。现结合相关指南和研究，总结儿童TBM的诊治策略，为提高其临床诊断和治疗水平提供参考。

关键词

结核性脑膜炎；诊断；治疗；儿童

结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）是肺外结核病的严重类型，全球每年新发TBM约10万例

［1］

，多见于5岁以下儿童

［2］

。儿童TBM临床症状缺乏特异性，病原检出率低，早期诊断困难，病死率高达50%。在存活患儿中其神经系统后遗症发生率亦高达53.9%

［3］

。儿童TBM的早期诊断和合理治疗是降低其病死率、改善预后的关键。现结合儿童TBM相关指南和研究，总结其诊治策略，为TBM的早期诊断和有效治疗提供参考。

儿童TBM的诊断

儿童TBM主要的临床表现为结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染后的中毒症状和神经系统受损症状。按照病情严重程度将其分为3期：Ⅰ期表现为非特异性中毒症状，如发热、消瘦等；Ⅱ期格拉斯哥评分10～14分或出现局灶性神经系统体征（如脑神经麻痹）；Ⅲ期格拉斯哥评分＜10分，出现严重脑神经、脊神经和脑实质损害，严重者发生昏迷

［4-5］

。儿童TBM的临床分期与其预后密切相关，Ⅲ期患儿病死率最高，预后最差

［4］

。然而，儿童TBM早期诊断困难，确诊患儿多处于Ⅱ、Ⅲ期

［2,6］

。因此，提高儿童TBM早期诊断率极为重要。

为及早识别儿童TBM，根据患儿病史、临床表现、影像学和脑脊液（cerebrospinalfluid,CSF）特点及病原学检测等特征，将儿童TBM分为可疑、可能、确诊TBM和非TBM

［7］

。可疑TBM诊断：有TBM临床表现（存在1种或多种脑膜炎症状和体征，如头痛、烦躁、呕吐、发热、颈部僵硬、抽搐、局灶性神经功能缺损、意识改变），诊断总评分6～9分（无头颅影像学结果）或总评分6～11分（有头颅影像学结果）且排除其他诊断。如果未进行腰椎穿刺或头颅影像学检查，则不能诊断或排除可疑TBM（表1）。可能TBM诊断：有TBM临床表现，诊断总评分≥10分（无头颅影像学结果），或总评分≥12分（有头颅影像学结果）且排除其他诊断，总评分中至少2分是来自CSF或头颅影像学评分（表1）。TBM确诊标准：有TBM临床表现，符合以下任何1项即可诊断：（1）CSF抗酸染色阳性；（2）CSF中MTB培养阳性；（3）CSF中MTB核酸检测阳性；（4）脑或脊髓组织学变化符合结核病病理改变或明显的脑膜炎（尸检标本），且抗酸染色阳性。非TBM标准：其他诊断成立，除外TBM。

1.1临床表现及特点

约49%的TBM患儿有肺结核接触史

［8］

，因此明确近期（1年内）接触史有助于TBM诊断。有学者通过分析确诊TBM患儿临床表现，获取9个最相关的临床特征，包括意识改变、儿童护理人员人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、病程＞7d、嗜睡、神经系统定位体征、生长迟缓、血清钠＜132mmol/L、CSF淋巴细胞＞10×10

/L、CSF中蛋白>0.65g/L，建立诊断模型。该模型诊断TBM的灵敏度和特异度分别为100%和90%

［9］

，但意识改变和神经系统症状多在Ⅱ、Ⅲ期出现，限制该模型在儿童TBM早期诊断中的应用。

1.2CSF特点

CSF常规生化分析是诊断儿童TBM的关键。典型CSF改变为葡萄糖<2.2mmol/L，蛋白质>1g，脑脊液/血清葡萄糖比值＜0.5

［10］

1.3影像学特点

头颅影像学在儿童TBM诊断中具有重要价值，CT和磁共振成像（MRI）常用于TBM的诊断。CT高度提示TBM的典型病变为基底脑膜强化、梗死及脑积水（交通性或非交通性）等，其中基底脑膜强化和交通性脑积水最常见

［4］

。然而，约1/3的Ⅰ期TBM患儿CT可无异常改变

［11］

，而MRI更易发现脑膜强化和梗死，灵敏度更高

［12］

。MRI还可识别脑膜粟粒样结节及视交叉蛛网膜炎和结核瘤

［10,13-14］

。MRI有助于TBM早期诊断，但因与弓形虫、巨细胞病毒、隐球菌脑炎的MRI表现相似，临床应注意与该类疾病鉴别

［15］

。英国国家卫生与临床优化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）和英国感染协会指南推荐临床疑似、可能和确诊TBM患儿行CT或MRI检测

［15-16］

1.4病原学诊断

TBM病原学检测包括CSF涂片抗酸染色、MTB培养和分子诊断。因为TBM患儿的CSF载菌量低，所以CSF抗酸染色和培养的灵敏度较低

［17］

。MTB培养是确诊TBM的金标准，但所需CSF样本量大、耗时长、病原检出率低，限制了其在儿童TBM早期诊断中的应用。

近年来分子生物学技术发展迅速，且具有快速、敏感、特异、高效的特点，被用于诊断TBM，其阳性结果可作为儿童TBM的确诊依据

［10,13-14］

。2014年XpertMTB/RIF技术被世界卫生组织（WHO）推荐优先用于儿童TBM的诊断

［18］

。Xpert/MTB/RIF是一种全自动实时荧光核酸扩增技术，可在2h内全封闭及自动化检测MTB及利福平（Rifampicin,R)耐药相关基因rpoB的突变情况，能够同时报告MTB是否阳性及利福平是否耐药。CSF的XpertMTB/RIF诊断儿童TBM灵敏度仅为38.24%，但仍高于传统CSF的MTB培养（14.71%）

［19］

。CSF标本Xpert/MTB/RIF结果阴性，不能除外儿童TBM

［17］

。为了克服XpertMTB/RIF的局限性，开发了新一代诊断技术XpertMTB/RIFUltra。其在Xpert基础上，新增2个分子靶标（IS6110和IS1081）并增大了扩增体系，显著提高了敏感性。但目前缺乏儿童数据。

1.5免疫学检查

γ干扰素释放试验（interferon-gammareleaseassays，IGRAs）采用MTB特异性抗原（早期分泌抗原-6和培养滤液蛋白-10），体外刺激MTB致敏的T淋巴细胞，通过检测其分泌的γ干扰素水平，间接判断患儿是否感染MTB。早期分泌抗原-6和培养滤液蛋白-10由MTB基因组差异区1编码，仅存在于MTB复合群和少数非结核分枝杆菌中，因此其阳性结果可除外卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG）接种反应和大部分非结核分枝杆菌感染，提示MTB感染。该方法主要基于外周血标本进行检测，也可直接检测患者的CSF标本。IGRAs诊断儿童结核病（TB）的特异度为96.1%，灵敏度为82.9%

［20］

，提示其在儿童TB早期辅助诊断中具有较好的临床价值，但目前尚缺乏IGRAs在儿童TBM诊断中的数据。由于儿童TBM早期诊断困难，CSF和全血IGRAs作为辅助诊断方法，将有助于提高早期识别TBM的可能性。

此外，机体被MTB感染后可产生抗体，但MTB抗体检测灵敏度和特异度变异较大

［7］

，因此，WHO

［18］

不建议MTB抗体检测作为儿童TB的诊断方法。

儿童TBM的治疗

儿童TBM治疗包括抗结核治疗、辅助治疗和并发症治疗等，其中抗结核治疗是关键，现重点介绍抗结核治疗和辅助治疗。

2.1抗结核药物的选择

针对儿童TBM，临床医师应在药敏结果指导下，选用血脑屏障通透性高的药物。异烟肼（Isoniazid，H）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）、乙硫异烟胺（Ethionamide，Eth）、氟喹诺酮类（Fluoroquinolones，Flq；如左氧氟沙星和莫西沙星）和环丝氨酸血脑屏障通透性高，其中异烟肼和吡嗪酰胺是WHO指南推荐治疗儿童敏感性TBM的一线药物。利福平和乙胺丁醇（Ethambutol，E）血脑屏障通透性低。利福平标准剂量给药时，CSF药物浓度低于其最小抑菌浓度，但增加给药剂量（如30mg/kg）可使CSF中的利福平达到杀菌浓度，降低病死率

［21-22］

。此外，利福平对分裂活跃和持存MTB均有强大的杀菌活性；乙胺丁醇对分裂活跃MTB具有强大的抑菌活性，与其他药物联用无交叉耐药风险，因此利福平和乙胺丁醇仍是治疗儿童敏感性TBM的一线药物。链霉素等氨基糖苷类血脑屏障通透性低，不作为儿童TBM治疗的首选药物。对氨基水杨酸血脑屏障通透性较低，应避免使用。此外，WHO推荐利奈唑胺用于治疗儿童耐药TBM

［23］

，同时应监测其严重不良反应（如周围神经和视神经病变等）。

2.2儿童TBM的抗结核治疗方案

2.2.1敏感性TBM治疗方案

对于儿童敏感性TBM的治疗，目前坦桑尼亚

［24］

、英国感染协会

［15］

和NICE

［16］

及WHO

［18］

指南均推荐2个月HRZE强化和10个月HR巩固治疗方案，同时予糖皮质激素辅助治疗。美国指南

［25］

建议根据临床疗效，巩固期可选择7~10个月。药物剂量见表2

［10,15,18］

2.2.2耐药TBM治疗方案

耐药TBM的治疗参照WHO2019指南

［23］

推荐的耐药结核病治疗原则。由于儿童耐药TBM的治疗研究数据有限，目前基本参照成人耐药TBM治疗方案，见表3。对于异烟肼单耐药TBM患儿，采用REZ加一种Flq（莫西沙星或左氧氟沙星）方案，总疗程12个月；而利福平单耐药TBM患儿，给予HEZ加一种Flq或注射药物（Ⅰa）方案，总疗程12个月。耐多药TB指MTB至少对异烟肼和利福平同时耐药。针对耐多药TBM患儿，WHO

［23］

建议参照耐多药TB治疗方案。此方案优先选用全部A组药物（左氧氟沙星或莫西沙星任意一种，利奈唑胺和贝达喹啉）和全部B组药物（环丝氨酸或特立齐酮任意一种，氯法齐明）；如仍未组成4~5种有效药物的治疗方案，则从C组药物中选择。治疗总疗程18~20个月，同时根据药敏结果及时调整治疗方案，药物剂量参见表2和表4

［10,23,26］

2.3儿童TBM的辅助治疗

2.3.1糖皮质激素治疗

儿童TBM在抗结核治疗同时需加用糖皮质激素抗炎治疗，以减轻脑水肿，降低病死率，但糖皮质激素治疗不能降低神经系统功能障碍的发生率

［27］

。如泼尼松每日2mg/kg，严重者可增至每日4mg/kg，最大剂量为每日60mg，根据临床疗效治疗2~4周，之后1~2周逐渐减停（表5）。

2.3.2儿童TBM的其他治疗

TBM存活患儿多并脑积水、脑梗死、视力损伤及神经发育延迟等，应及早进行综合干预。交通性脑积水可予乙酰唑胺和呋塞米治疗，90%的患儿颅内压降至正常；如果颅内压未改善，或非交通性脑积水首选手术治疗

［13］

。针对脑梗死，最近一项meta分析认为阿司匹林可降低TBM患者脑梗死风险

［29］

。对于因视交叉蛛网膜炎引起视力损害患儿应给予沙利度胺治疗

［13］

儿童TBM的预后与其临床分期、耐药特点和HIV感染等相关。此外，患儿病死的高危因素还包括意识障碍、神经系统定位体征、脑脊液蛋白、乳酸和葡萄糖水平等

［5］

。因此，应对所有可疑、可能和确诊患者及早进行抗结核和抗炎治疗。

总之，儿童TBM的诊治取得了一定进展，但仍存在早期诊断困难，缺乏儿童治疗方案的临床研究数据，存活儿童神经系统后遗症发生率较高等问题。未来应着重提高儿童TBM的早期诊断率、优化儿童TBM尤其是耐药TBM患儿的治疗方案，以降低病死率，改善预后。

参考文献略

（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

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