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朱会田茂强刘书邑束晓梅

通信作者：

束晓梅，Email：shuxiaomei1993@sina.com

作者单位：

遵义医科大学附属医院儿科,贵州遵义563003

本文刊发于

中华实用儿科临床杂志,2021,36(4):287-289.

引用本文：

朱会,田茂强,刘书邑,等.儿童结核性脑膜炎抗结核治疗中发生类赫反应的危险因素[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(4):287-289.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20191031-01068.

摘要和关键词

探讨儿童结核性脑膜炎（TBM）抗结核治疗中出现类赫反应（PR）的临床特征、危险因素及对预后的影响。

回顾性分析2013年1月至2018年12月在遵义医科大学附属医院儿科收治的TBM患儿的临床资料及随访情况；根据是否发生PR分组，采用单因素分析选出PR的影响因素后，引入多因素Logistic回归分析找出PR的独立危险因素；评估PR对随访≥9个月预后的影响。

纳入87例TBM，其中31例（35.6%）发生PR，男16例，女15例，中位年龄92个月（8~168个月）。在抗结核治疗中位时间33d（15~180d）出现PR，表现为原有症状加重或复现（22/31例，71.0%），脑脊液（CSF）恶化（25/31例，80.6%）及脑影像恶化（16/31例，51.6%）。单因素分析显示PR与临床分期Ⅱ期、肢体瘫痪、颅神经损害、结核感染检测（T-SPOT）阳性、CSF乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、基底脑膜强化、中枢神经系统外结核有关（均P<0.05）；多因素Logistic回归分析显示肢体瘫痪、颅神经损害、LDH水平升高及T-SPOT阳性是PR的独立危险因素（均P<0.05）。PR与预后无关（P=0.165）。

TBM患儿抗结核治疗中35.6%发生PR，与肢体瘫痪、颅神经损害、CSF-LDH水平升高、T-SPOT阳性有关，与预后无关。识别PR极其重要，可避免一些临床误区。

关键词

结核性脑膜炎；类赫反应；乳酸脱氢酶；预后

结核性脑膜炎（TBM）相关的类赫氏反应（PR）是抗结核治疗过程中出现的一种暂时性恶化的矛盾现象，指接受抗结核治疗至少2周后，临床表现本已得到改善，但其已存在的结核病变却反常恶化或出现新的结核病变，包括原有症状、体征再次复现或加重，和/或脑脊液（CSF）恶化，和/或头颅影像学恶化，这些反常表现不能用TBM的病程演变解释

［1］

。PR易与耐药结核菌感染、药物延迟反应、药物不良反应等混淆

［1-2］

。PR多为成人研究，儿童多为小样本研究及个案报道

［1,3］

。本研究将探讨儿童TBM发生PR的临床特征、危险因素及对预后的影响，为临床提供参考。

资料与方法

1.1研究对象

以2013年1月至2018年12月遵义医科大学附属医院儿科收治的87例TBM患儿为研究对象。纳入标准：（1）所有患儿TBM诊断符合Marais等

［4］

提出的标准；（2）年龄1个月~14岁；（3）住院期间CSF及脑磁共振成像（MRI）（或CT）检查≥3次；（4）规律抗结核治疗。排除标准：（1）年龄<1个月或>14岁；（2）证实为其他诊断；（3）耐药结核菌感染；（4）不规律抗结核治疗。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：KLL-2020-010），监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1收集资料

包括：（1）一般资料：性别、年龄、卡介苗接种史、结核接触史、临床分期、入院前病程等；（2）临床症状和体征：发热、头痛、呕吐、惊厥、意识障碍、脑膜刺激征、颅神经损害、肢体瘫痪等；（3）实验室检查结果：结核菌感染T细胞斑点试验（T-SPOT）、皮肤结核菌素试验、XpertMTB/RIF试验检测耐药结核菌感染、CSF结果（白细胞数、多核细胞比例、单个核细胞比例、蛋白、糖）、CSF乳酸脱氢酶（LDH）、CSF抗酸染色、结核菌及细菌培养等；（4）脑MRI/CT检查结果：脑积水、基底脑膜强化、脑结核瘤、脑梗死等；（5）中枢神经系统（CNS）外影像学检查结果；（6）门诊复诊和电话随访患儿，确定治愈、遗留后遗症及死亡情况。

1.2.2研究设计

根据是否发生PR分为PR组和非PR组，采用单因素分析选出影响PR的变量后，引入多因素Logistic回归分析找出PR的独立危险因素；评估PR对随访≥9个月预后的影响。

1.2.3临床分期及预后判断

（1）临床分期按照vanToorn等

［5］

分期标准分为Ⅰ期：意识清楚，Glasgow昏迷评分（GCS）15分，无神经功能损害；Ⅱ期：GCS15分，伴神经功能损害或GCS10~14分，有或无神经功能损害；Ⅲ期：GCS<10分，有或无神经功能损害。（2）预后判断采用Barthel指数（BI）评价，预后良好：BI>12分；预后不良：BI≤12分及死亡

［6］

1.3治疗

患儿均接受标准的抗结核治疗。强化阶段4联药物治疗2个月：异烟肼15mg/（kg·d），≤300mg/d；利福平10mg/（kg·d），≤600mg/d；吡嗪酰胺25mg/（kg·d），≤2g/d；链霉素20mg/（kg·d），≤1g/d。巩固阶段2联药物治疗10~16个月：异烟肼和利福平。并联合地塞米松0.1~0.3mg/（kg·d）或泼尼松1.5mg/（kg·d）治疗4周后逐渐减停，总疗程8周。

1.4统计学处理

采用SPSS25.0软件进行数据分析。正态分布且方差齐的计量资料以x̄±s表示，2组间比较采用t检验；非正态分布或方差不齐的计量资料用M（P

）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率表示，无序分类资料组间比较采用χ

检验。单因素分析有统计学意义的变量引入Logistic回归分析PR的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

共纳入87例TBM患儿分析，其中31例发生PR，56例未发生PR。31例发生PR的患儿均进行XpertMTB/RIF试验进行结核菌耐药基因检测，结果均为阴性。

2.1PR临床特征

87例中31例（35.6%）发生PR，男16例，女15例，中位年龄92（8~168）个月，PR发生于抗结核治疗中位时间33（15~180）d，表现为原症状加重或复现（22/31例，71.0%），包括头痛（9例）、发热（9例）、颅神经损害（6例）、呕吐（5例）、意识障碍（5例）、惊厥（2例）、言语障碍（2例）、肢体瘫痪（2例）；CSF恶化（25/31例，80.6%），包括蛋白增高（21例）、白细胞数增多（20例）、多核细胞比例>0.5（14例）、糖降低（5例）；脑影像学恶化（16/31例，51.6%），表现为新增多发脑结核瘤（5例）、新增基底脑膜强化（4例）、脑积水增多（4例）、新增梗死灶（3例）、新增脑积水（2例）。

2.2PR危险因素

单因素分析显示，PR与临床分期Ⅱ期、肢体瘫痪、颅神经损害、T-SPOT阳性、LDH水平升高、CNS外结核、基底脑膜强化均相关（均P<0.05）（表1）。多因素Logistic回归分析显示，肢体瘫痪、颅神经损害、LDH水平升高及T-SPOT阳性均是PR的独立危险因素（均P<0.05）（表2）。

2.3PR对预后的影响

随访≥9个月，PR组31例中6例预后不良，非PR组56例中19例预后不良，差异无统计学意义（P=0.15）（表1）。

据报道成人PR发生率为1%~56%

［3］

。本研究中儿童PR发生率为35.6%，可表现为临床、CSF及脑影像学恶化，最常见的脑影像学恶化为脑积水（19.4%）和脑结核瘤（16.1%），脑积水恶化于抗结核中位时间25d（15d~5个月）出现；新增脑结核瘤于抗结核中位时间4个月（2~6个月）出现，与成人研究基本一致

［1,3］

发生PR的机制尚不清楚，多数学者认为是因抗结核后，脑组织中大量结核菌死亡，细胞壁抗原释放引发过度的炎症反应所致

［1-2］

。也有文献报道，PR机制可能是免疫重建炎症反应综合征（IRIS），表现为初始治疗有效，充分治疗至少2周后临床症状、体征、CSF和影像学表现的恶化

［6］

。发生PR的相关因素不清，报道显示与年龄小、病程短、分期晚、未接种卡介苗、肢体瘫痪、合并脊柱结核感染等有关

［1,3,6］

。而本研究PR发生率稍高于成人，验证了年龄小是一个危险因素

［1］

。本研究结果显示颅神经损害、肢体瘫痪、T-SPOT阳性、CSF-LDH水平升高是PR的独立危险因素。T-SPOT阳性患儿易发生PR，而T-SPOT是针对结核杆菌早期分泌的靶抗原6和培养滤液蛋白10的γ-干扰素释放试验，提示γ-干扰素代表的辅助性T淋巴细胞1（Th1）可能对PR发挥重要作用，能解释糖皮质激素可减轻Th1反应从而减轻PR的原因

［7］

。本研究发现CSF-LDH水平升高是PR的独立危险因素，尚未见文献报道，具体机制不详。CSF-LDH对TBM诊断及鉴别有一定价值。

本研究结果显示PR与预后无关，与以往研究一致

［1,3，6］

。PR通常无需特殊治疗，继续抗结核治疗有效，可能需要延长疗程，当PR致残或危及患儿生命时，使用免疫调节药物有一定疗效，高剂量糖皮质激素是目前应用最多的治疗方法

［1-2］

。本研究中发生PR31例，均继续按原方案抗结核治疗后中位时间14d（7d~1.5个月）好转，其中临床症状、体征及CSF恶化迅速好转（1~2周），而头颅影像学恶化好转较慢（2周~1.5个月），其中11例患儿抗结核治疗时间比原计划平均延长约4个月，均未使用其他免疫调节药物。发生PR需警惕耐药、复发、误诊、治疗延迟反应、药物不良反应等。本研究中31例发生PR，耐药基因检测均为阴性，且如果为耐药必须更换抗结核方案方能有效，复发往往也是获得性耐药的表现，然而本研究中PR患儿均按原方案治疗，故可除外耐药和复发。诊断性治疗有效可除外误诊。抗结核治疗延迟反应本身不应有先好转后加重表现。而药物不良反应需停用或减量可疑引起不良反应的药物，故也可除外。本研究结果支持PR的发生机制为IRIS，具体有待进一步研究。

综上，35.6%的TBM患儿抗结核治疗过程中发生PR，与颅神经损害、肢体瘫痪、CSF-LDH水平升高、T-SPOT阳性有关，与预后无关。识别PR极其重要，可避免一些临床误区。

参考文献略

（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

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