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指南·标准·共识

儿童中枢神经系统感染治疗疗程与腰椎穿刺检查系列建议之三——结核性脑膜炎治疗疗程与腰椎穿刺检查建议

中华医学会儿科学分会神经学组

执笔：尹飞，彭镜

制定专家（按姓氏汉语拼音顺序排序）：方方（首都医科大学附属北京儿童医院）；黄绍平（西安交通大学第二附属医院）；姜玉武（北京大学第一医院）；蒋莉（重庆医科大学附属儿童医院）；彭镜（中南大学湘雅医院）；孙丹（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院）；王华（中国医科大学附属盛京医院）；尹飞（中南大学湘雅医院）；周水珍（复旦大学附属儿科医院）

中国实用儿科杂志2020Vol.35（1）：7

关键词

结核性脑膜炎；腰椎穿刺；中枢神经系统；感染

通讯作者：彭镜，电子信箱：pengjing4346@163.com

1概况

1.1流行病学结核性脑膜炎（结脑，tuberculousmeningitis，TBM）是由结核分枝杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，常累及蛛网膜、脑实质以及脑血管等。TBM占肺外结核病的5%～15%，占所有结核病的1%左右，估计全球每年新增约100000例患者。随着卡介苗和抗结核药物的出现，曾经肆虐全球的结核病防治取得了巨大的成就。然而，由于结核杆菌耐药菌株的出现、流动人口的增加、免疫抑制剂的广泛应用和获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS）的传播流行等生物学和社会学因素，结核病在全球范围内有重新加剧流行的趋势，TBM发病率尚未明显下降［1］。

1.2临床常见问题

1.2.1临床特点儿童多在结核原发感染后3个月内发展为TBM，如不给予治疗，绝大多数患者在5～8周内死亡。本病早期临床表现缺乏特异性，病原学诊断困难，误诊率、病死率和致残率都很高。因此，Marais等［2］提出TBM量化诊断标准，将诊断分为确诊的TBM、很可能的TBM和可能的TBM，可作为临床诊断的重要参考依据。考虑TBM预后与是否早期治疗密切相关，延误治疗显著增加致残致死率。因此，当临床高度疑似TBM时，可给予经验性抗结核治疗，一旦开始经验治疗，建议完成足够疗程，除非确诊是其他疾病。在足量抗结核治疗和严密观察的前提下，建议尽量避免同时使用多种抗真菌、抗细菌或抗病毒的药物。

1.2.2诊治TBM患儿接受正规抗结核治疗后，体温和脑脊液成分常需要数周至数月才恢复正常，故短期内患儿对抗结核治疗的反应不能作为判断诊断是否正确的依据。

1.2.3预后积极合理治疗并发症，控制颅高压、脑积水可显著降低神经系统后遗症发生。中至重度交通性脑积水内科治疗无效，或梗阻性脑积水推荐早期脑室腹腔、脑室心房分流手术，在有效抗结核治疗下，急性期分流术不会导致感染扩散。

1.2.4筛查要注重耐药结核病筛查意识，建议对于所有病原学阳性患儿进行耐药检测，包括体外药敏实验，XpertMTB/RIF检测利福平（RFP）耐药性；高分辨熔解曲线分析技术对耐多药结核病进行快速筛查等。

2TBM治疗疗程的建议［2-3］

2.1抗结核药物疗法高度怀疑TBM患者应尽早开始抗结核药物治疗，遵循早期、足量、联合、正规、全程治疗原则，选择具有杀菌、灭菌作用且血-脑屏障通透性良好的药物。抗结核一线药物为异烟肼（INH）、RFP、吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB）。现已证实，在推荐剂量下［20mg/（kg·d）］和有限时间内，EMB导致视神经炎的发生风险低，因此，EMB替代链霉素成为TBM的一线治疗，低龄儿童可以进行视觉诱发电位检查进行严密监测。由于治疗时间长及联合用药，尤其是强化治疗阶段，应密切监测肝毒性、耳毒性、周围神经炎、视神经炎等药物毒副反应，并及时进行药物调整。

2.1.1强化治疗阶段为最初的2个月，联合使用INH、RFP、PZA及EMB（见表1）。

RFP进入脑脊液的浓度不足血浆的10%，已经证实在给予10mg/（kg·d）时，脑脊液浓度＜1μg/mL，通常不足以杀灭细菌。更高的剂量是安全的和更有效的，但应加强药物不良反应和毒副反应的监测。

2.1.2巩固治疗阶段继用INH、RFP，总疗程12个月。如果PZA不能耐受，整个疗程应该延长到18个月。

2.2糖皮质激素在积极抗结核治疗的基础上，早期、足量使用糖皮质激素可以降低病死率。糖皮质激素能抑制炎性反应，从而减少颅底的渗出粘连，减轻血管炎症状，降低脑积水、颅高压、脑梗死的发生率，并可改善患者一般状态。常用泼尼松2mg/（kg·d），最大剂量60mg/d，2周后逐渐减量（每周减少10mg），疗程4～6周，不建议常规鞘内注射糖皮质激素。在人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的患儿中应用需要谨慎，如结核瘤导致颅高压、脑水肿时推荐使用。其他情况需要评估CD4+细胞计数、颅压、疾病分期和是否存在机会感染后决定是否应用［4-5］。

2.3耐药TBM疗程对于耐药TBM患者，目前没有疗程的明确指南，根据耐药和疗效情况可延长至18～24个月［6-7］。

3TBM腰椎穿刺检查建议

3.1腰椎穿刺检查目的

3.1.1明确诊断对TBM早期诊断至关重要，应尽早进行，对粟粒性肺结核患儿要常规查脑脊液。脑脊液检出抗酸杆菌、脑脊液结核杆菌培养阳性、脑脊液结核杆菌核酸扩增试验（NAAT）阳性，均可以确诊；脑脊液宏基因组二代测序测到结核杆菌DNA也可以协助诊断，但其敏感性和特异性有待进一步验证［8］。对于检查阴性者应及时复查，重复腰椎穿刺可以提高确诊率并协助鉴别诊断。（1）常规检查：典型TBM脑脊液压力增高，外观呈毛玻璃样，一般为（50～500）×106/L，以单核为主；早期也可以多核细胞占优势；脑脊液糖和氯化物低、蛋白含量增高。（2）细菌学检查：结核菌培养或豚鼠接种阳性具有确诊意义，但因需时较长，不适于早期诊断。脑脊液涂片进行抗酸染色是早期诊断的重要方法，连续4次进行可提高检出率至87%，此外，脑脊液涂片静置12～24h见网状薄膜形成后，取之涂片行抗酸染色检查可提高检出率。（3）核酸检测：以荧光定量聚合酶链反应（PCR）为基础的GeneXpertMTB/RIF系统在TBM诊断中的敏感度为60%～100%、特异度达91%～100%，已于2010年被世界卫生组织（WHO）采纳，并于2017年推荐作为TBM初始诊断实验，但检测阴性不能作为排除依据。（4）免疫学检查方法：包括凝集试验、ELISA双夹心法及免疫金标等技术检测脑脊液结核菌抗原，是早期快速诊断TBM的辅助方法，但敏感性及特异性均有限。脑脊液PPD-IgM或PPD-IgG抗体对TBM诊断确诊意义有限。（5）其他检测。腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）活性测定：对TBM确诊意义有限。细胞因子测定：干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-23和乳酸脱氢酶（LDH）在患者脑脊液中可升高，但对TBM的诊断价值尚待进一步探讨。

3.1.2疗效参考如患儿临床症状改善、脑脊液糖含量逐步上升，往往提示治疗有效。

3.1.3协助治疗儿童TBM并发脑积水的发生率高。当出现轻到中度交通性脑积水伴颅高压时，在没有禁忌证的前提下，可进行连续腰椎穿刺放液并严密监测病情变化。一旦病情恶化，或出现局灶性神经系统体征，或出现梗阻性脑积水伴颅高压时，可考虑早期脑室腹腔或脑室心房分流术。

3.2腰椎穿刺复查的建议目前国内外对于腰椎穿刺复查的时间并无统一标准，主要根据患儿是否确诊、临床严重程度和对治疗的反应决定复查腰椎穿刺的间隔频率。确诊TBM患儿，如果临床症状改善明显（体温正常、头痛消失）、脑脊液糖含量逐步回升正常，可以考虑在治疗后第1周、第1个月、第2个月强化治疗结束时、第6个月和停药前进行腰椎穿刺复查。对于很可能的TBM和可能的TBM，在接受诊断性抗结核治疗的患儿，应间隔3～5d重复腰椎穿刺检查直到临床症状和脑脊液改善。特别需要注意的是：对于临床症状重，高热、意识障碍、频繁抽搐、颅高压的未确诊患儿，需要与其他脑膜炎鉴别并在接受诊断性抗结核治疗的患儿，建议每1～2d连续复查腰椎穿刺，送检脑脊液常规、生化、涂片、培养、免疫学检查及核酸检测以提高病原学诊断阳性率，并协助鉴别其他脑膜炎，以利于及时调整治疗方案。当临床症状、脑脊液改善并且基本排除其他疾病后可以参照确诊TBM延长腰椎穿刺复查间隔。

参考文献(略)

2019-12-02收稿）

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