新生儿惊厥

一、概述及病理生理

新生儿惊厥(neonatalseizures)通常指发生在足月儿出生28d之内，或早产儿胎龄44周之内的刻板、发作性表现，可表现为运动、行为和自主神经系统功能的异常，伴随异常脑电活动，是新生儿期常见的神经系统症状。总体来看，早产儿发病率高于足月儿，低出生体重儿发病率高于正常出生体重儿。惊厥一般为癫痫性发作(epilepticseizure)，即位于大脑皮层或丘脑的神经元异常的超同步化放电所致的异常刻板性、发作性症状，而起源于基底核、脑干、小脑的其他发作性临床症状不属于癫痫性发作。

新生儿惊厥病因复杂，随地域及年代不同而有所差别，临床表现多样，因而在诊断、治疗及远期预后方面均存在诸多不确定之处，27％可发展成为癫痫和(或)后期的认知和行为障碍。

新生儿惊厥对传统抗癫痫药不敏感，且对远期神经发育有严重影响，因此大量研究锁定在该病年龄特异性机制上，试图了解发育期阶段特异性因素影响惊厥的产生机制及惊厥对中枢神经系统发育的影响，以寻找新的治疗靶点和生物标记物。兴奋性谷氨酸受体过度表达使新生儿脑兴奋性增高，不成熟脑抑制性神经递质效率低，出生早期离子通道结构有利于去极化，神经肽(如促肾上腺皮质激素释放激素)在不成熟脑过度兴奋中起到一定作用，这些因素的综合影响，导致新生儿期兴奋性神经递质和受体系统占优势，产生相对高兴奋状态，惊厥阈值低，成为人的一生中惊厥最常发生的时期。同时，神经递质系统未发育完全，导致对传统抗癫痫药缺乏“靶”受体。相对有限的皮层和皮层下髓鞘化程度导致新生儿期惊厥表现为多灶的特点，发作表现为不寻常的行为改变。炎症反应也参与不成熟脑惊厥的发生。另外，惊厥引起发育中脑选择性神经元损伤，癫痫发生和神经认知损伤发展的潜在相互作用形成了惊厥诱导的神经网络功能障碍。因此，

发育期年龄特异性癫痫发生机制影响惊厥的产生和表型、惊厥对脑结构和功能的改变以及抗癫痫药物的疗效。

二、常见病因

引起新生儿惊厥的病因十分广泛，可以发生在出生前、分娩期或出生后，其中以缺氧缺血性脑损伤最为常见，急性代谢紊乱、脑血管疾病(动脉和静脉脑梗死、静脉窦血栓形成、颅内出血等)、中枢神经系统感染也是常见病因，此外还包括遗传性代谢性疾病、成瘾药物的撤药反应、脑结构异常等。复杂性先天性心脏病是新生儿惊厥的高危因素（尤其在术后急性期）。

惊厥发生的日龄不同，病因谱也有较大差别，应在病程早期考虑到一些可治疗的遗传代谢病。

一)可治疗的遗传代谢病

．吡哆醇依赖性癫痫(pyridoxine-dependentepilepsy，PDE)：是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病。典型临床表现是出生后常规抗癫痫药物难以控制的癫痫发作，患儿在出生后数小时即出现惊厥发作，有些病例在宫内即有发作。应用大剂量维生素B

后临床和脑电图表现改善，停用维生素B

再次出现癫痫发作。PDE的基因定位于5q31，致病基因为醛脱氢酶7家族成员A1,该基因编码氨基乙二酸半醛脱氢酶。检测血浆和尿中氨基乙二酸半醛脱氢酶可协助诊断。初次治疗一般给予吡哆醇100mg静脉应用，以后每日0.2～30mg／kg口服维持。

亚叶酸反应性癫痫与PDE是等位基因病，患儿对维生素B

无反应或仅部分疗效，但对亚叶酸有效。

．PNPO缺乏症：5

-磷酸吡哆醇氧化酶(pyridoxine-5

phosphateoxidase,PNPO）基因突变所致常染色体隐性遗传性疾病，症状与PDE相似，可表现为新生儿严重癫痫性脑病，但对吡哆醇无反应，而应用磷酸吡哆醛可控制发作。

．Ⅰ型葡萄糖转运体缺陷：为常染色体显性遗传，致病基因为SLC2A，，可表现为其显性新生变异。患儿出生史多无异常，新生儿期即可出现惊厥发作，可有呼吸暂停发作或发作性眼球异常运动如眼震挛发作。神经系统症状常有波动性，当遇饥饿或劳累等因素时加重。诊断依靠检测脑脊液葡萄糖浓度＜2．22mmol／L；或脑脊液葡萄糖与血糖浓度(禁食4h后，腰椎穿刺前测血糖)比值为0.33±0.01(正常值为0.65±0.01)：还可行红细胞葡萄糖转运体活性测定，患儿红细胞摄取3-O-甲基-D-葡萄糖较正常对照下降50％。治疗可选用生酮饮食和硫辛酸。

．丝氨酸生物合成缺陷：为常染色体隐性遗传，表现为新生儿起病的慢性脑病伴难治性癫痫发作，患儿可有胎儿生长受限、小头、白内障、惊厥及神经发育障碍。致病基因为PHGDH，变异导致3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏。脑脊液丝氨酸、甘氨酸、5甲基四氢叶酸浓度降低。头颅MRI可见特征性白质脑病，表现为髓鞘化低下、空泡变性及胶质增生。给予大剂量丝氨酸200～600mg／(kg·d)和甘氨酸200mg／(kg·d)后症状改善。

二)尚不可治疗的遗传代谢病

甘氨酸脑病，也称非酮症性高甘氨酸血症，为甘氨酸裂解系统(glycinecleavagesystem，GCS)酶活性缺陷所致，典型者表现为生后数小时至数日出现进行性嗜睡、肌张力减低、肌阵挛发作导致呼吸暂停，甚至死亡。存活者伴严重智力发育障碍和频发难治多种发作形式惊厥。脑电图提示爆发抑制，3个月左右可演变为高度失律和多灶性改变。血浆和脑脊液甘氨酸浓度显著升高，新生儿型脑脊液甘氨酸浓度＞80umol／L(正常值＜20umol／L)，脑脊液与血浆甘氨酸浓度比值＞0.08(正常值＜0.02)。GLDC(编码GCS复合物的P蛋白，变异占总病例数的70％～75％)、AMT(编码GCS复合物的T蛋白，变异约占总病例数的20％)和GCSH(编码GCS复合物的H蛋白，变异约占总病例数的＜1％)基因变异可导致此病，均为常染色体隐性遗传。甘氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体辅助激动剂，因此该病惊厥源于N-甲基-D-天冬氨酸受体过度激活。部分患儿应用右美沙芬(弱的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂)联合苯甲酸钠治疗有效，可控制难治性惊厥发作。

非酮症性高甘氨酸血症

三)新生儿期发病的几种癫痫综合征

多数新生儿惊厥是全身性疾病的一过性神经系统表现，也有一些早发癫痫确定或推测为遗传性病因，仅有少数属于癫痫综合征。

．良性家族性新生儿惊厥：为常染色体显性遗传病。新生儿早期出现惊厥发作，常在数月内发作停止，预后良好。现发现是由于钾离子通道基因KCNQ2、KCNQ3和钠离子通道基因SCN2A变异致病。

．婴儿早期癫痫性脑病(大田原综合征)和早期肌阵挛脑病：具有特征性的临床表现和脑电图表现(爆发一抑制波形)：新生儿早期癫痫性脑病常见强直痉挛发作，多有脑结构异常；而早期肌阵挛脑病常见肌阵挛发作，游走性、局灶性肌阵挛是其最具特征性的发作形式，常伴有先天性代谢缺陷。爆发一抑制性波形是2种综合征的共同脑电图特征，两者惊厥均难以控制，神经系统发育功能差，预后差：

三、临床表现及发作分类

大脑发育的阶段特异性使新生儿期的惊厥发作具有其独有的特点：表现多样，有些不易与新生儿正常行为区分，临床识别困难，即使联合脑电图监测，也不能确定所有的惊厥。临床和电发作常无相关性，称为电临床分离现象。由于大部分电发作不伴可识别的临床症状，仅依靠临床判断会低估发病率；此外，相当一部分临床发作为非癫痫性，完全依靠临床判断又会高估发病率。

目前对不伴发作期痫样放电的临床发作的理解尚未达成统一意见。一部分学者认为这类发作为非癫痫性；另一些学者则认为这类发作性事件可能是起源于某些皮层下或脑干结构等头皮脑电图记录不到的部位的癫痫性电活动。常见的有微小发作(约50％)、阵挛发作(25％～30％)、肌阵挛发作(15％～20％)和强直发作(5％)。只有局灶性发病(包括局灶阵挛强直、肌阵挛发作)、不对称强直发作、痉挛发作可以作出准确的临床诊断。

微小发作常表现为眨眼、斜视、眼球同定凝视、咂嘴、咀嚼、吸吮等动作，或表现为不能解释的呼吸暂停、呃逆、面色的突然变化、意识改变及肢体动作诸如蹬踏、划船、拳击等，多数可以发现眼部改变，脑电图与发作性症状无明确的相关性。

阵挛发作表现为节律性的重复动作(1～3次／s)，局灶或多灶(可游走)，多有局灶病变或代谢异常，脑电图与发作有高度相关性。强直发作表现为肢体或躯干保持某种姿势(僵硬)，头眼偏斜、去大脑姿势，脑电图与发作的相关性不一致。肌阵挛发作常发生在屈肌肌群，局灶、多灶或全身，局灶或睡眠肌阵挛脑电图可正常，全身肌阵挛脑电图异常。

多数新生儿惊厥发生在生后12～48h，80％的新生儿惊厥于生后1周内起病。对生后1d内出现的惊厥发作，要考虑缺氧缺血性脑病、脑挫裂伤、新生儿发作性症状低钙惊厥或吡哆醇依赖症等；生后l～3d出现的惊厥发作，应考虑颅内出血、低血糖症、药物戒断发作或先天性代谢缺陷；4～7d出现的惊厥要考虑破伤风，脑膜炎，弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒感染，脑发育畸形和胆红素脑病；缺氧缺血性脑病多在缺氧后6～12h出现惊厥，持续数日后逐渐缓解。

四、诊断及鉴别诊断

新生儿惊厥诊断困难，应首先分析发作性症状是否为惊厥发作，然后判断是否为可治疗的疾病，及时发现可逆的急性代谢紊乱和可治疗的感染性疾病。详细的病史与体格检查非常重要，一线辅助检查包括血常规、血糖、血钙(包括游离钙)、血镁、尿酸、肌酐、电解质、血气分析、C-反应蛋白、血培养、脑脊液检查和头颅B超。对于新生儿出现无法解释的惊厥和意识改变，脑脊液检查是最初诊断评估的重要手段。二线检查包括头颅CT，MRI，弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒筛查，视频脑电图，代谢筛查，毒品尿检以及吡哆醇试验治疗等。

多导(20导)视频脑电图是鉴别癫痫性和非癫痫性发作的金标准

，而振幅整合脑电图可协助诊断。

五、治疗

处理原则：纠正代谢紊乱，确保呼吸通畅和循环稳定，然后再考虑应用抗癫痫药物治疗：最重要的是发现可逆的急性代谢紊乱和可治疗的感染。寻找病因和初始治疗需同时进行。

．对症治疗：确保生命体征平稳，确保有效通气和循环支持。

．病因治疗：病因明确者给予针对病因的治疗；

对发作病因不明者，依次给予10％葡萄糖2ml／kg静脉滴注，10％葡萄糖酸钙2ml／kg静脉注射，50％硫酸镁0.2ml／kg肌内注射，维生素B

100mg静脉注射，以协助排除低血糖、低血钙、低血镁、吡哆醇依赖性癫痫等病因。

．抗惊厥治疗：新生儿单次惊厥少见，常常反复发作，因此单次惊厥的治疗原则同大年龄儿童的癫痫持续状态，在依次应用上述药物无效后即快速静脉应用负荷量止痉药(见下表)。一线药物仍为苯巴比妥，如果惊厥持续，二线用药选择尚不统一，此时予以地西洋可加重呼吸抑制。国内可选择的用药为：继续应用苯巴比妥和咪达唑仑。新生儿惊厥对很多传统抗癫痫药物不敏感，越来越多的研究表明巴比妥类和苯二氮卓类抗癫痫药对脑发育具有潜在不良反应，但目前为止，没有新的特异性药物被发现或被批准用于新生儿惊厥。新型抗癫痫药托吡酯和左乙拉西坦近来也应用于新生儿，但远期影响还有待评估；托吡酯是电压门控性钠通道阻滞剂，可减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放，激活抑制性神经递质γ-氨基丁酸，对发育期脑具有保护作用。临床医师需熟悉每一种药物的不良反应及药物辅料对新生儿的影响。

如果发作持续需要加用第3种止痉药，需要进行持续脑电监测，进一步分析病因。如持续局灶性发作、痉挛发作或脑电图证实确实为癫痫发作，则给予口服止痉药物治疗。

尽管新生儿惊厥是发展为癫痫的高危因素，但没有证据证实应用止痉药物可改变这种风险，而且2种以上止痉药物合用不良反应更大。因此在保证疗效的情况下，疗程应尽可能短：如因急性脑损伤引起惊厥的足月新生儿，生后l周可停用抗惊厥药物。

六、预后

新生儿惊厥病死率高，存活者容易发展为癫痫和运动认知缺陷：其预后取决于胎龄、惊厥形式、病因、对治疗反应、电生理和影像学改变等。惊厥本身就是神经发育预后不良的独立危险因素，且惊厥的病因对于预后也有重要影响。低钙血症、低镁血症、新生儿良性惊厥发作、蛛网膜下腔出血、脑梗死导致的新生儿惊厥预后相对较好。预后不良的危险因素包括早产、新生儿缺氧缺血性脑病、严重先天性脑发育畸形、长时间发作或难治性惊厥、脑电图重度背景异常(爆发-抑制波形、低电压、电静息、非常不连续图形伴高波幅棘波和慢波爆发)。没有证据证实应用传统抗癫痫药可改善新生儿惊厥的预后。难治性新生儿惊厥是临床难题，尽管对于新生儿惊厥发生机制的研究不断进展，但数十年来没有更多新药用于临床。目前，神经递质受体、离子通道、转运蛋白的调节剂、抗炎物质、神经保护剂和抗氧化剂等的作用逐渐受到重视。控制惊厥发作是治疗目标，而提高远期神经发育预后更为重要。

摘自文献：

熊晖，吴希如

新生儿惊厥诊治进展

．中华围产医学杂志，2014，17（5）：298-301．

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