人知肠情的《专家论道》第四期，请到了

江苏省人民医院的刘怡茜博士

，从独特的视角为我们聊一聊肿瘤治疗。

本期内容

这是一个在我们身体里真实上演的故事。

这是一个不断反转的故事。

曾经，她滋养你，成就你；后来，她滋生出恶，啃噬你，背叛你；最后，你一招制胜，神奇地挽回败局。

今天，我们就来讲一讲，我们和血管的爱恨情仇。

第一章生之径——生命的依存

当我们心脏第一次跳动，生命的宏图就此展开，血管，正如流经干涸土地的江河溪流，环绕着生命的城池山野，奔流不息，构成了我们的“血肉之躯”。人的身体有多少血管？如果将一位标准体型的成人体内所有的血管头尾相连，大约有十万公里，足可绕地球整整两圈！

最小的血管被称作为微血管，我们体内约有190亿条微血管，它们能适应不同的生长环境呈现出不同的形态

，比如在肝脏里，微血管是让血液解毒的管道，在肺脏里则围绕肺泡形成的气囊帮助气体交换，在肌肉中血管的排列如同软木塞开瓶器的弹簧状，这样在肌肉收缩时，血液循环也不会中断，在神经组织中则蜿蜒如电线，维持神经细胞的活力。

在正常情况下，成人身体内的血管会自发地生长，比如：

成年女性子宫里血管会周期性增生形成内膜等待受精卵，如果没有受精卵着床，血管就会像秋天的落叶一样凋落，这就是月经；

怀孕时，子宫内膜在大量滋养血管供应下会进一步演变为胎盘；

我们受伤时，血管也会不断生长，来帮助伤口愈合（图1）。

可见，我们的身体具有精确地调节全身血管数量的能力，若是在短时间内需要大量血管供应养分，体内会释放血管新生的刺激物，这是一种被称为

血管生长因子的蛋白质，就像我们体内的天然肥料一般，能刺激新血管的萌发

。若是体内不再需要过量的血液供应，身体就会借着自然释放的血管新生抑制因子让血管新生速度降到基准值。比如受伤后，我们体内的血管先大量增生，伤口愈合后，再降到健康时的正常数量。

图1创伤处新生血管大量产生

在有些疾病中，身体控制血管生长的系统有缺陷，身体没办法减低过量的血管，或是没办法让有功能的新生血管出现在正确的时间或位置，这是非常严重的疾病。比如，糖尿病导致新生血管闭塞，血供不足，这样伤口就不容易愈合；相反的，过多的血管新生也会造成疾病，如失明、关节炎、阿茨海默症等。

总的来说，有70多种疾病正影响着世界上十亿人口，它们表面上看起来毫无关系，但事实上这些疾病都以异常血管新生为共同特征。

明白这一点能让我们重新思考疾病的成因和治疗的方法。

第二章死之径——酝酿恶之果

这是一个恶性肿瘤（图2），在显微镜下，你可以看见数以百计的褐色的微血管正在喂养癌细胞，将氧气和养分带给它们。然而肿瘤一开始不是这样。原初的肿瘤是显微镜下的小细胞群，它们顶多长成半立方毫米大小，大概是笔尖大小。这些肿瘤长不大就是因为它们没有血液供给，也就没有足够的氧气和养分。

事实上我们的体内有很多这样的微肿瘤。国外的一份尸检调查显示，在40-50岁的女性里，40%的乳房内存在这样的微肿瘤；在50-60岁的男性中，50%的前列腺里有微肿瘤；当我们到了70岁以后，几乎100%在甲状腺里会生长微肿瘤。然而在没有血液供给的情况下大部分这样的微肿瘤是无害的。血管新生研究的先驱者Folkman教授称之为“

非病肿瘤

（cancerwithoutdisease）”。

我们的机体具有良好的平衡血管新生的能力，就能避免血管喂养肿瘤生长，这也是我们体内抵抗肿瘤的最重要的防御机制之一。

图2新生血管滋养下的肿瘤

然而，一旦肿瘤周围出现血管新生，它们就能以倍数成长，从无害变得有害。癌细胞会释放许多促进血管新生的物质，这些天然肥料会刺激血管生长，一旦血管进入肿瘤，肿瘤就会扩张，侵犯周边的组织。在血管喂养肿瘤的同时，肿瘤也得以进入循环系统，这就是所谓的转移。

而肿瘤的无限增殖和转移，正是啃噬我们生命的元凶

（图3）。

图3肿瘤获得血管滋养后体积成倍增长

第三章重生之径——阴阳之平衡

由此可见，如果说血管新生是促使无害的微肿瘤转变为有害的癌症的关键点，那么我们是不是可以借着切断血液供给来治疗癌症呢？

这个想法非常好，事实上早在上世纪70年代，Folkman教授等先驱就做了一系列深入的研究，他们发现肿瘤的血管跟一般健康的血管不同，肿瘤的血管结构很脆弱，它们的表面有很多“缺口”，

这些“缺口”正是肿瘤分泌的大量的促血管新生因子所致，是新生血管萌发的地方

；另一方面，大量的促血管新生因子将肿瘤局部营造成类似“伤口”的假象，促使机体调整血管生成的平衡系统抓紧修复“伤口”。

幸运的是，抑制血管新生因子的药物应运而生，它就像一个个软木塞一样把血管的“缺口”封上，这样新生血管就无法萌出了。临床上，当我们在脑胶质瘤、肺癌、大肠癌等癌症中施以对抗血管新生的药物时，我们也确实可以看到肿瘤血管变得稀疏，肿瘤体积出现显著缩小（图4）。

图4抗血管治疗的最初思路：切断血供

但是，新的问题来了，医生们发现，这些对抗血管新生的药物疗效不够持久，肿瘤的缩小程度也不够满意，这是为什么呢？

让我们重新来审视机体调节全身血管生长的精密系统，这是一个非常微妙的平衡。肿瘤生长期，血管疯狂新生，天平倾向于“富血管”，而当我们使用了对抗血管新生的药物后，天平又倾倒向“乏血管”的一边，这将给机体一个错误的“血管太少修复不够”的信号，机体将自动调节促使血管新生，天平又将倒向有利于肿瘤生长的一边。此外，

血管太少的状态将不利于抗癌药物和免疫细胞进入肿瘤内部，肿瘤变成了一个对药物的“隔离区”

，这就是抗血管治疗效果不理想的原因。

那么，是不是可以调节血管生长到一个平衡点呢？可以的。本世纪初，哈佛大学的Jain教授发现了抗血管治疗的奥义——“肿瘤血管正常化”。通过低剂量的对抗血管新生的药物，使肿瘤新生血管数量变少，形态变得规则有序，这不仅减少了肿瘤内部血液的供应，还将进入肿瘤的血管通道变得更加有序通畅，有助于同期输入的化疗药物进入到肿瘤内部。这一发现使得抗血管治疗获得了巨大的成功，也是目前临床使用这类药物的主要思路（图5）。

图5抗血管治疗的最新思路：血管正常化

一张“坏牌”通往八万四千法门

说到这里，我们不禁感慨，正所谓“成也血管，败也血管”，我们的生命自始至终都离不开血液的滋养，而癌症的疯狂之处正是利用了身体对血管的调控，掠夺我们的血液资源。它是如此贪婪，每一根血管都是它吸食我们生命的管道。

然而，肿瘤血管这张曾经让我们束手无策一筹莫展的“坏牌”，却能反过来成为我们输送炮弹的通道，随着化疗、靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，当我们打通了“肿瘤血管正常化”的通道，药物和免疫细胞将源源不断地、畅通无阻地进入肿瘤内部，结束它们罪恶的“瘤”生。

一切过往，皆为序章。如果还没有胜利，是因为还没有结束。

最后，致敬所有为抗肿瘤事业奋斗的研究者和临床医生。

致敬所有没有放弃战斗的患者。

专家介绍

刘怡茜医学博士

江苏省人民医院肿瘤内科副主任医师

副教授硕士生导师

哈佛医学院访问学者

中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员

江苏省康复医学会肿瘤康复专委会青委副主委

江苏省免疫学会科普工作委员会委员

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