一、疾病概述

原发性先天性青光眼（primarycongenitalglaucoma，PCG)，是由于胚胎期发育异常导致房角结构先天畸形、房水排出受阻而引起眼压升高的眼病。临床症状主要表现在溢泪、畏光、眼睑痉挛、眼压升高、角膜增大和角膜水肿，还伴有眼球扩大及视神经乳头的凹陷，如治疗不及时，最终将

无法逆转的失明。迄今为止已有报道，CYP1B1、LTBP2和MYOC是与PCG密切相关的致病基因，其中最主要的致病基因为1997年首次报道的CYP1B1基因纯合突变致病，遗传方式为常染色体隐性遗传。

二、发病机制

二、发病机制

PCG主要致病基因CYP1B1为位于染色体2p22-p21的人类细胞色素P450基因（tochromeP450，family1，subfamilyB，polypeptide1，CYP1B1)，包含3个外显子和2个内含子。编码区长度为1629bp，编码543个氨基酸的CYP1B1蛋白。该蛋白为P450超家族的成员之一，该家族中均与结构性底物的第一阶段代谢有关，CYP1B1能够代谢内源性（糖皮质激素、视黄酸、花生四烯酸等）和外源性底物，同时能够催化某些氧化应激反应，参与某些激素的生物合成，并作用于信号传导途径，从而调节组织的分化和生长，因此CYP1B1可能与眼球早期的分化发育有关。12(R)一羟基二十碳四烯酸[12(R)HETE]是一种角膜上皮的花生四烯酸，是角膜上皮Na

-ATP酶活性的潜在抑制物，而后者主要调节角膜的透明度，而12(R)HETE的代谢需要CYP1B1酶的参与。一旦发生CYP1B1基因突变，则代谢物堆积在角膜上，导致Na

-ATP酶活性的改变，从而影响角膜对眼压的水和作用，导致青光眼患者的角膜水肿。视黄酸作为一个维甲酸信号通路中的配体，可以直接调节眼球等器官胚胎模式的形成，因为体内视黄酸的合成和分解与CYPlBl酶有关，所以CYPlBl基因突变可能会破坏维甲酸在体内的平衡，从而影响眼球的发育，因此发育型青光眼可能与此有关。并且还有研究发现，褪黑激素也是CYP1B1酶的底物之一，其具有调节光感受器、眼压、眼球生长和眼球发育等多种作用，褪黑激素的表达与房水分泌以及眼压的调节有关，而CYP1B1基因突变使其底物褪黑素减少，从而引起代谢物堆积于前房，

导致眼压升高，最终形成PCG。

三、临床症状

先天性青光眼大多出生时已存在。检查发现角膜呈雾状混浊直径扩大一般超过11毫米，重者后弹力层有条状混浊及裂纹；前房甚深；瞳孔轻度扩大；眼底：晚期者视盘苍白并呈环状凹陷；眼压

升高；眼球扩大。

临床分型：

先天性青光眼属遗传性眼病，部分表现为常染色体隐性遗传，可能因为基因突变而发生，约40%的先天性青光眼，初生时既有青光眼表现，称为婴幼儿性青光眼；3岁以上30岁以下者称为青少年性青光眼。

1.婴幼儿型青光眼

本型青光眼为原发或继发于其他眼部先天性异常和眼病，发生于子宫内的先天性青光眼，初生时即可出现典型表现，如眼球扩大及角膜混浊等。

（1）畏光、流泪及眼睑痉挛是早期角膜水肿伴有角膜刺激症状所致。

（2）角膜混浊初为上皮及上皮下水肿，引起轻度乳白色混浊。晚期呈永久性混浊。

（3）角膜扩张角膜水肿后，眼压继续升高，眼球壁受压力作用而扩张，使整个眼球不断增大，呈水眼状，角膜直径可达12mm左右。

（4）角膜后弹力层破裂当角膜扩张时，后弹力层发生水平弯曲线状，或树枝状破裂。

（5）视乳头凹陷扩大根据病程长短和眼压水平高低，造成不同程度的视乳头凹陷扩大。晚期角膜更为混浊，前房更深，眼球更加扩大，视乳头凹陷扩大且不可逆转。最后发展为眼球萎缩。

2.青少年型青光眼

青少年型青光眼（juvenileglaucoma）是指30岁以下发病而不致眼球扩大的青光眼。临床过程也像慢性单纯性青光眼一样发病隐蔽，进行缓慢，但青少年型青光眼病情都比较严重，眼压多变，甚至迅速增加。儿童及年轻人出现迅速进行性近视应该怀疑有青光眼的存在。高眼压对年轻人可扩张角膜及巩膜，从而加重了近视。病情进展后，可见进行性视神经萎缩及视乳头凹陷扩大及合并视野缺损。

四、产前诊断

由于原发性先天性青光眼治疗效果不佳，故防治PCG关键在于通过揭示疾病的致病基因，进行基因筛查，减少患儿的出生。对于疑似原发性先天性青光眼的患者，需要借助临床检查和基因检测来对先证者进行确诊，并与先天性大角膜、产伤导致角膜混浊和泪道狭窄或阻塞等疾病进行鉴别诊断。对于明确诊断的先证者，父母均需要进行家系验证，为了规避生出类似的患儿，建议先证者的父母进行验证，母亲在怀孕早期取绒毛DNA（11-13周）或者羊水DNA（16-24周）做验证，结合验证的结果来酌情进行生育选择。此外，携带者母亲可以通过胚胎植入前诊断（试管婴儿）来避免疾病在家庭中再次出现患者。

五、案例分享

患儿出生于2016年10月，眼部出现眼压过高及角膜呈薄雾混浊，家族中无类似症状，且非近亲。通过临床诊断，重点怀疑为原发性先天性青光眼，并怀疑为CYP1B1基因突变导致的常染色体隐性遗传疾病。在我司进行CYP1B1单个基因一代测序，发现CYP1B1基因突变。

由三个位点，其中两个来源于父亲，一个来源于母亲。其中来源于父亲的变异c.1358A>G和来源于母亲的c.1310C>T已有文献报道其致病性。构成复合杂合，可能是导致患者发病原因，结合其临床判断和基因检测结果，先证者最终诊断为原发性先天性青光眼。

后续，其母亲再次怀孕，采集绒毛细胞，进行位点验证，验证结果显示：

胎儿仅遗传了母亲的c.1310C>T杂合变异，单一杂合一般不会导致常染色体隐性遗传疾病的发生，故胎儿应该为健康的孩子。

先证者检测结果：

CYP1B1基因c.94A>C，p.Thr32Pro杂合变异

先证者之父亲检测结果：

CYP1B1基因c.94A>C，p.Thr32Pro杂合变异

先证者之母亲检测结果：

CYP1B1基因c.94A>C，p.Thr32Pro未发现

先证者检测结果：

CYP1B1基因c.1310C>T，p.Pro437Leu杂合变异

先证者之父亲检测结果：

CYP1B1基因c.1310C>T，p.Pro437Leu未发现

先证者之母亲检测结果：

CYP1B1基因c.1310C>T，p.Pro437Leu杂合变异

先证者检测结果：

CYP1B1基因c.1358A>G，p.Asn453Ser杂合变异

先证者之父亲检测结果：

CYP1B1基因c.1358A>G，p.Asn453Ser杂合变异

先证者之母亲检测结果：

CYP1B1基因c.1358A>G，p.Asn453Ser未发现

先证者之母亲之绒毛细胞结果：

CYP1B1基因c.94A>C，p.Thr32Pro未发现

先证者之母亲

之绒毛细胞

检测结果：

CYP1B1基因c.1310C>T，p.Pro437Leu杂合变异

先证者之母亲

之绒毛细胞

检测结果：

CYP1B1基因c.1358A>G，p.Asn453Ser未发现

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