STUDY

你一定会有收获

第五部分肾性贫血的治疗

NO.

1ESAs治疗

【推荐意见】

•ESAs可有效治疗肾性贫血（1A），

但治疗前应尽可能纠正铁缺乏或炎症状态等加重肾性贫血的危险因素（1D）。

•ESAs治疗前应权衡减少输血及贫血相关症状带来的获益与ESAs治疗可能引起的脑卒中、高血压、肿瘤等风险（1B），

既往存在脑卒中、恶性肿瘤病史或活动性肿瘤患者应仔细评估肿瘤进展、脑卒中再发风险，谨慎使用ESAs（2C）。

•纠正绝对铁缺乏后

Hb<100g/L的患者，

给予ESAs治疗（1C）；

不建议Hb≥100g/L的非透析CKD者开始ESAs治疗（2B）；

尽量避免血液透析患者Hb<90g/L时才开始使用ESAs治疗，为提高部分Hb>100g/L患者的生活质量，可给予个体化ESAs治疗（2，未分级）。

•根据CKD患者Hb水平和临床情况选择ESAs种类，并决定ESAs初始治疗剂量（1D）。

具体剂量：

rHuEPO

重组人促红细胞生成素

每周50~150U/kg，

分1~3次给药。

达依泊汀α：

0.45μg/kg，

每1~2周给药1次。

CERA

0.6μg/kg，

每2~4周给药1次。

•ESAs初始治疗Hb速度控制在

每月10~20g/L

若每月Hb增长速度

>20g/L

应减少ESAs剂量的

25%~50%。

若每月Hb增长速度

<10g/L

应将ESAs的剂量

每次增加20U/k

g，每周3次（2D）。

ESAs治疗期间

Hb达到115g/L时，

应将ESAs剂量减少25%；

Hb升高且接近130g/L时，

应暂停ESAs治疗，

并监测Hb变化，

Hb开始下降时

应将ESAs剂量降低约25%后重新给药；

Hb达到目标值时，

推荐减少ESAs剂量而不是停用ESAs，

除非出现明显的严重不良反应（1D）。

•非透析CKD和腹膜透析患者

选择ESAs皮下注射给药，

特殊情况下也可采用静脉注射给药；

规律血液透析治疗患者

选择ESAs静脉或皮下注射给药（2B）。

•疑似或诊断抗EPO抗体诱导的纯红细胞再生障碍性贫血

（PRCA）患者

停止ESAs治疗（1A）

•高剂量ESAs

增加心血管事件、

死亡及肿瘤复发的风险，

Hb≥90g/L的合并心力衰竭CKD患者

不建议使用ESAs治疗（2B）；

既往存在恶性肿瘤病史或有活动性肿瘤的CKD患者，

Hb靶目标<100g/L（2D）。

NO.

2ESAs

（一）ESAs的种类

药物特点及选择

ESAs是EPO的类似物，

目前主要有以下3种类型

1.第一代ESAs

即rHuEPO，为短效ESAs，

1989年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，

是一种免疫学及生物学特性均与人内源性EPO极其相似的唾液酸蛋白激素。

皮下注射剂型及静脉注射剂型的半衰期分别为19.4、6.8h，

需要每周1~3次给药。

临床常用的有

rHuEPO‐α和rHuEPO‐β

两种类型。

2.第二代ESAs：

即达依泊汀α，为长效ESAs，

20世纪90年代上市。

其半衰期约是第一代ESAs的

2~3倍，

皮下注射剂型及静脉注射剂型的半衰期分别为48.8、25.3h。

3.第三代ESAs：

CERA，即甲氧聚二醇重组人EPO（methoxy‐polyethyleneglycol‐epoetinbeta，MPG‐EPO）

是一种化学合成的持续性EPO受体激活剂，

其最大的特点是半衰期长

，皮下注射剂型及静脉注射剂型的半衰期分别为133、130h。

随机对照研究结果显示，

与rHuEPO相比，

达依泊汀α能够减少给药次数，且安全性与rHuEPO相似；

CERA每月1~2次皮下给药

维持透析患者Hb水平的疗效相同，且安全性良好，能够减少给药次数，提高患者依从性，减少Hb变异度

在非透析CKD患者中，

目前尚无充分证据表明这3种类型的ESAs在提高Hb水平、引起的不良反应（包括全因死亡、心脑血管事件、肿瘤、高血压、血栓等）及改善生活质量方面存在差异。

（二）ESAs适应证与治疗时机

ESAs治疗的目的是

CKD患者的

绝对或相对EPO不足

只有排除其他贫血原因后

诊断为肾性贫血的CKD患者，

才适用ESAs治疗。

推荐Hb<100g/L患者

开始ESAs治疗，

避免Hb<90g/L。

铁剂治疗不仅可以明显改善部分CKD贫血患者的Hb，而且可增加ESAs的疗效。

建议肾性贫血患者ESAs治疗前

应纠正铁缺乏；

纠正绝对铁缺乏后

如果Hb<100g/L，

应给予ESAs治疗。

建议Hb<90g/L的CKD患者，

可在补充铁剂的同时，

给予ESAs治疗。

ESAs可引起

血压升高、

促进肿瘤生长、

增加恶性肿瘤患者血栓栓塞

风险，

因此对于合并活动性肿瘤（尤其是预计可治愈的肿瘤）、脑卒中病史或恶性肿瘤病史患者应用ESAs需谨慎［35］。

荟萃分析证实了

高剂量ESAs

与全因死亡率、高血压、脑卒中和血栓事件（包括血管通路相关的血栓事件）密切相关。

ESAs还会增加肿瘤患者的脑卒中、血栓风险；

但是，

荟萃分析结果也证实

接受化疗、Hb<100g/L的Ⅳ期肿瘤患者，达依泊汀α治疗12周72%的患者Hb增加>10g/L，需要输血的患者减少24%，且在治疗期间未发现其他不良事件

既往或合并脑卒中、

活动性肿瘤且预后较好的患者，应慎用ESAs。

NO.3ESAs治疗方案

1.初始剂量：

根据CKD患者Hb水平和临床情况决定ESAs初始治疗剂量；

对于初始Hb偏高的患者，

应降低ESAs起始剂量；

对于既往患有脑血管病、

血栓栓塞、癫痫或高血压的患者

ESAs初始剂量应在较低范围内；

1.具体剂量

（1）

rHuEPO

每周50~150U/kg，

分1~3次给药。

（2）

达依泊汀α：

0.45μg/kg，

每1~2周给药1次。

（3）

CERA

0.6μg/kg，

每2~4周给药1次。

2.剂量调整：

ESAs剂量调整的频率取决于初始治疗期间Hb浓度的

上升速率

维持治疗期间Hb浓度的稳定性

ESAs剂量调整最小间隔一般为2周。

Hb增长速度随着个体对ESAs反应性而变化。

严重感染或手术

等可能影响ESAs反应性，需根据患者的临床状况重新调整ESAs剂量。

研究发现，

Hb变异度是死亡的独立危险因素

。因此应密切监测Hb变化，个体化调整ESAs剂量，避免Hb波动过大。

根据ESAs治疗期间Hb的变化程度，调整ESAs的剂量。

（1）建议初始治疗时

Hb增长速度控制在

每月10~20g/L；

若每月Hb增长速度>20g/L，

减少ESAs剂量的25%。

若每月Hb增长速度<10g/L，

应将rHuEPO的剂量

每次增加20

U/kg

，每周3次，或

调整ESAs剂量为每次10000U，每2周3次

（2）

当Hb达到115g/L时，

应将ESAs剂量减少25%；

当Hb升高且接近130g/L时

应暂停ESAs治疗，

并监测Hb变化，

当Hb开始下降时，

应将ESAs剂量降低约25%后重新给药。

（3）

当Hb达到目标值时

推荐减少ESAs剂量而非停用ESAs。

（4）当出现ESAs不良反应或ESAs低反应性时，

需要重新评估贫血的加重因素，调整ESAs剂量。

3.给药方式：

短效ESAs（rHuEPO）的静脉给药与皮下给药相比，生物利用度更高；

30例患者的临床研究中，短效ESAs（rHuEPO）

从皮下注射改为静脉给药

，6个月后的平均Hct以及经过体重校正的平均rHuEPO剂量均

没有明显差异

长效ESAs（达依泊汀、CERA）皮下给药疗效与静脉给药相比疗效相当

采用预充式注射器注射使用方便并可减少污染。

（1）未透析CKD患者：

建议非透析CKD患者ESAs治疗采用皮下注射给药。

（2）血液透析患者：

规律血液透析治疗的患者，

建议ESAs治疗静脉或皮下注射给药。

（3）腹膜透析患者：

建议腹膜透析患者ESAs治疗

采用皮下注射给药，

特殊情况下也可以选择静脉给药。

NO.4ESAs的不良反应及处理

1.常见不良反应及处理：

ESAs治疗常见不良反应包括

高血压、低血压、

非心源性胸痛、头痛、头晕、

脑卒中、癫痫、咳嗽、

呼吸困难、上呼吸道感染、

肺炎、恶心、呕吐、腹泻、便秘背部疼痛、肢体疼痛、

肌肉痉挛、血管通路血栓形成、脓毒血症、鼻咽炎、外周水肿等

（1）高血压：

发生机制主要为：

①ESAs治疗后增加的

红细胞容积导致外周血管阻力增加；

②ESAs治疗升高内皮素‐1、前列腺素F2α和血栓素B2水平，增加外周血管阻力。

20%~30%接受ESAs治疗的CKD患者发生高血压或高血压加重，

血压升高最早在ESAs治疗后的2周至4个月内发生

，最常见于透析患者中，这些患者往往有高血压史。

研究结果显示，

ESAs治疗是透析前高血压和血压控制不良的独立危险因素

接受初始ESAs治疗的患者，

一旦出现高血压或高血压加重，可给予降压药物治疗，

一般不需要停用ESAs治疗；

但发生难治性高血压，

需要ESAs减量或停药。

难治性高血压患者血压控制

在160/100mmHg以下后，

可给予推荐范围内最小剂量ESAs治疗，

并控制Hb上升速度不超过每2周10g/L。

（2）血栓形成：

ESAs治疗后红细胞生成增多，Hct增高，血液黏度增加，增加血栓形成风险。

（3）癫痫：

ESAs治疗早期以维持Hb正常水平为目标值时，癫痫发生率为2%~17%；

多伴有难以控制的高血压和Hb快速上升。

但是，

CKD患者的荟萃分析结果显示，

接受ESAs和未接受ESAs治疗的CKD患者，癫痫发生率无明显差异。

（4）肌痛及输液样反应：

通常发生在

应用rHuEPO1~2h后

，出现肌痛、骨骼疼痛、

低热、出汗等症状，

可持续12h，2周后可自行消失。

症状较重者可给予非类固醇类抗炎药治疗。

（5）其他

皮肤反应，

包括多形性红斑、

Stevens‐Johnson综合征、

中毒性表皮坏死松解症；

可能发生过敏反应，包括

过敏症、

血管性水肿、

支气管痉挛、

皮疹以及荨麻疹；

含有人血浆衍生物（白蛋白），可能存在传染源的风险，包括

病毒感染和克雅氏病的风险。

发生上述情况应立即停用ESAs。

2.抗EPO抗体介导的PRCA：

（红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血）

ESAs治疗引发的抗EPO抗体介导的PRCA是一种

罕见但严重的并发症，

发生率为0.02~0.03/10000患者年，

至少在ESAs治疗后3周发生

，通常发生在ESAs治疗6~8个月后

长期使用ESAs患者可产生抗EPO抗体，该抗体与内源性EPO发生交叉反应，严重抑制红细胞生成，进而导致PRCA。

主要临床表现为

Hb以每周5~10g/L的速度快速下降，或需要1~2周输红细胞以维持Hb水平；

网织红细胞绝对计数<10×109/L，且血小板和白细胞计数正常范围；

骨髓活检

可见红系增生显著低下或完全缺失，

血清学检测存在

抗EPO抗体

大多数病例与皮下注射有关

（1）抗EPO抗体介导的PRCA的诊断：

①当ESAs治疗

超过4周

并出现以下情况时需考虑抗EPO抗体介导的PRCA：

Hb以每周5~10g/L的速度

快速下降

，或需要以1~2周的速度

输红细胞

以维持Hb水平；

网织红细胞绝对计数

<10×109/L，

且血小板和白细胞计数正常。

②确诊必须存在EPO抗体检测阳性，以及骨髓活检提示不存在或几乎不存在红系细胞。

（2）抗EPO抗体介导的PRCA的治疗：

①疑似或确诊抗EPO抗体介导的PRCA患者应

停止ESAs治疗

且由于抗体可能发生交叉反应，

不能转换成另一种ESAs治疗

②抗EPO抗体介导的PRCA最有效的治疗是

肾移植

，其次是

免疫抑制治疗

免疫抑制药物包括

环孢素A、

皮质类固醇和环磷酰胺等，

目前首选环孢素A

回顾性研究发现，

接受免疫抑制治疗的37例患者中29例（78%）患者抗EPO抗体消失。

而未接受免疫抑制治疗的9例患者抗EPO抗体持续存在。

也可试用大剂量静脉丙种球蛋白或血浆置换治疗。

NO.3

ESAs应用的警戒与注意事项

1.既往合并

脑卒中

的患者慎用ESAs：

2.既往存在

恶性肿瘤

病史或有活动性肿瘤的CKD患者，应以最小的ESAs剂量进行治疗以控制症状，

同时Hb治疗靶目标

不能超过100g/L：

EPO与肿瘤细胞的EPO受体结合，可促进肿瘤细胞增殖、降低凋亡；与单核细胞和巨噬细胞的EPO受体结合，诱导免疫抑制；同时改变组

供氧，增加淋巴血管新生。

并且，合并恶性肿瘤的CKD贫血发生除了CKD相关的EPO缺乏、铁缺乏等，还与肿瘤本身、肿瘤相关的化疗、炎症等相关，因此合并肿瘤的CKD贫血更需要仔细评估贫血的可能病因。

合并肿瘤的CKD患者使用ESAs，需进行促进医师与癌症患者安全使用ESAs的风险说明（AssistingProvidersandcancerPatientswithRiskinformationfortheSafeuseofESAs，APPRISE）肿瘤学计划。

美国临床肿瘤学会和美国血液学会的联合指南：

对于可治愈的恶性肿瘤患者以及预期化疗后可获得中到长期生存的恶性肿瘤患者，

使用ESAs带来不可接受的风险可能超过其潜在获益，因此建议在接受治愈性治疗的恶性肿瘤患者中，

应谨慎使用ESAs治疗；

对于化疗所致Hb<100g/L患者化疗期间使用ESAs治疗，化疗结束后1个月内停止使用，并降低Hb靶目标值；

但对于有合并CKD的恶性肿瘤患者无推荐意见；并强调医护工作者与患者需要就ESAs治疗的风险和获益进行详细讨论。

英国药品和保健产品监管机构

（MHRA）不建议将ESAs给予没有适应证的肿瘤患者，并提出应密切监测，以确保使用最低剂量ESAs达到改善贫血症状和控制贫血。

2012年KDIGO贫血临床实践指南建议：

伴有活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，请谨慎使用ESAs；

Hb≥100g/L的患者不需要使用ESAs，

Hb<100g/L的患者则应用ESAs治疗避免Hb<90g/L。

3.高剂量ESAs增

加心血管事件

死亡风险：

4.Hb≥90g/L的合并心力衰竭CKD患者

不建议使用ESAs治疗

严重贫血是心力衰竭的独立危险因素。

2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会

（ACC/AHA/HFSA）指南建议，ESAs不用于合并心力衰的贫血患者。

NO.4铁剂治疗

【推荐意见】

•存在

绝对铁缺乏患者，

无论是否接受ESAs治疗，应给予铁剂治疗（1B）。

•存在

功能性铁缺乏患者

，应权衡治疗获益与风险后决定是否给予铁剂治疗（2B）。

•开始铁剂治疗之前，

应首先评价Hb水平和铁代谢状态，寻找并处理铁缺乏潜在原因

对铁剂治疗的途径、剂量和疗程的选择，应权衡治疗获益与

风险后决定（未分级）

•透析前CKD患者和腹膜透析患者，

首先选择口服途径补铁治疗1~3个月，如不耐受或无效，可转为静脉铁剂治疗（1B）；

血液透析患者

常规选择静脉铁剂治疗，

建议青壮年血液透析贫血患者

可选择高剂量低频次静脉铁剂治疗（2B）。

•老年血液透析患者尽量避免高剂量静脉铁剂冲击治疗（2C）。

•铁剂治疗后Hb无进一步升高或减少ESAs剂量的需求，且排除活动性感染及肿瘤等因素影响，满足以下任何一项铁超载标准应

停止铁剂治疗：

.SF>800μg/L和TSAT>50%（2C）

低色素红细胞百分比

（HRC%）<10%和（或）CHr>33pg/红细胞或

sTfR<1000μg/L（2C）。

•任何静脉铁剂都可能出现危及生命的超敏反应。

首次静脉铁剂治疗时

，输注的前60min应对患者进行生命体征监护，同时需配备必要的急救药品（1C）。

存在全身活动性感染

的CKD贫血患者，应避免静脉铁剂治疗（2C）。

元素铁

是骨髓成红细胞向成熟红细胞分化过程

中合成Hb必要原料

物质。如果机体存在铁缺乏，即使EPO充足，肾性贫血也难以纠正。

CKD患者铁缺乏类型分为

绝对铁缺乏和功能性铁缺乏。

绝对铁缺乏

机体铁元素储备量绝对减少，

主要原因包括

铁摄入减少、

血液透析患者透析器和

管路中失血等。

功能性铁缺乏

铁元素在网状内皮系统滞留，

使铁元素利用障碍，

肇始因素为炎症、

铁调素水平增加等。

纠正铁缺乏是肾性贫血关键治疗措施

，将机体铁代谢维持在一个合理水平，以确保ESAs治疗反应性，降低CKD贫血导致的不良临床预后，改善患者生存率和生活质量。

（一）铁剂的种类、药物特点及选择

1.铁剂的种类：

铁剂分为

铁剂和

铁剂两大类。

常用口服铁剂

主要为二价铁（亚铁）盐，包括

多糖铁复合物胶囊、

琥珀酸亚铁、

硫酸亚铁、

乳酸亚铁、富马酸亚铁等，

磷结合剂枸橼酸为三价铁盐，长期服用在控制高磷血症的同时，也可以改善铁缺乏。

常用静脉铁剂

蔗糖铁、

右旋糖酐铁和葡萄糖酸铁

2.口服铁剂与静脉铁剂的特点：

服铁剂对机体铁代谢状态的

影响更接近于生理状态，

治疗安全且便捷，

发生过敏反应和增加感染风险低，

无需频繁往返医院就诊。

枸橼酸铁不仅显著改善CKD3~5期非透析肾性贫血患者SF、TSAT以及Hb水平，而且可作为磷结合剂治疗高磷血症。

但是，

口服铁剂纠正贫血速度较慢，

适合于肾性贫血程度较轻以及

贫血纠正后维持治疗的CKD患者

口服铁剂主要

引起胃肠道不良反应，

慢性炎症状态可上调铁调素表达抑制胃肠道对铁剂的吸收；

此外，

一些药物和食物可

降低铁剂吸收

和疗效，如

碱性药物、

质子泵抑制剂、

H2阻断剂以及富含鞣酸和

磷的食物等。

静脉铁剂

纠正肾性贫血的有效性和安全性已得到系列循证医学研究的证实。

静脉铁剂可

高效地升高Hb并维持达标水平，同时减少EPO剂量和输血需求。

此外，

静脉铁剂可

以避免口服铁剂的胃肠道不良反应和口服药物对铁剂吸收的影响。

静脉铁剂不规范应用可造成铁超载，引起肝脏、心脏等重要器官的损害。

3.铁剂的选择：

血液透析患者

每年因透析造成的铁损失约为1g或更多，

包括透析管路或透析器中的残留血液以及血液采样；

因此给予静脉铁剂补充可以更有效满足Hb合成的铁需求且确保ESAs治疗充分获益。

CKD非透析和腹膜透析

与血液透析患者不同，无血液透析引起的失血等问题，并且由于静脉补铁需要患

者频繁就诊，

非透析和腹膜透析

者，如果TSAT<30%且SF<300μg/L，也建议铁剂治疗；

血液透析患者

SF水平较高但存在ESAs低反应性时，如增加ESAs剂量的风险大于获益，则可以考虑给予静脉铁剂治疗。

2015年日本透析医学会（JSDT）肾性贫血指南推荐：

对未实施ESAs和铁剂治疗的CKD贫血患者，

SF≤50μg/L时，

建议ESAs治疗前先补充铁剂治疗；

ESAs治疗不能维持Hb目标值的患者，同时SF≤100μg/L且TSAT≤20%，也无引起铁利用率低下的病理生理状态，推荐补充铁剂治疗。

尽管在日本开始铁剂治疗的水平较西方国家低，但日本CKD患者补铁的频率和剂量远低于西方国家，而Hb达标率和ESAs剂量反而明显优于西方国家。

2015年NICE指南首次提出，

建议CKD

贫血患者HRC%>6%或CHr<29pg/红细胞，给予铁剂治疗。

2015年JSDT指南推荐

CKD贫血患者，HRC%>10%，CHr<32.2pg或sTfR>1200μg/L为功能性铁缺乏。

对于铁蛋白显著升高的CKD贫血患者，可计算

铁蛋白指数

（sTfR/logSF）>2则提示炎症相关的功能性铁缺乏，以此作为是否继续静脉补铁治疗的参考指标。

（三）铁剂治疗方案

1.口服铁剂治疗：

口服铁剂剂量为

150~200mg/d（元素铁），

治疗1~3个月后再次评价铁状态。

如果SF、TAST等铁代谢指标以及Hb没有达到目标值（每周ESAs100~150U/Kg治疗下）或口服铁剂不能耐受者，可改用静脉补铁治疗。

2.静脉铁剂治疗：

（1）初始治疗阶段剂量：

每月800~1000mg，

1次或多次静脉滴注；

若SF<500μg/L和TAST<30%，可重复治疗1个疗程。

（2）维持治疗阶段：

每1~2周100mg，

原则上SF>500μg/L应暂停治疗。

（3）青壮年血液透析贫血患者可选择铁剂静脉给药每月400mg

但应避免SF≥700μg/L且TSAT≥40%。

（4）老年血液透析患者采取限制性静脉铁剂治疗。

在血液透析结束后给予静脉铁剂40~50mg/次，兼顾基线Hb水平，

给药频率为每周1次，连续3个月；或者连续每次透析1次，累计13次。

研究显示，

CKD血液透析患者静脉铁剂治疗剂量超过2~3g/年，

腹膜透析患者静脉铁剂治疗剂量超过1~2g/年，

可能超过机体实际铁需求引起正铁平衡。

日本透析治疗学会指南建议：

除非存在明显铁缺乏的情况，CKD贫血患者应给予低剂量铁剂（100~200mg/月）治疗；

存在ESAs反应低下时，应考虑除铁缺乏以外的其他状况，并处理这些状况以提高铁的利用率，而不是单纯增加铁剂治疗剂量。

有研究观察

老年血液透析患者

对铁元素利用的变化特点，发现患者铁转运蛋白减少，铁转运蛋白受体增加。因此，在大剂量静脉铁剂治疗时，铁元素不能有效利用，使血液游离铁增多，导致铁调素增加，抑制铁元素利用，不利于贫血纠正，并可能增加游离铁相关不良反应，包括感染及心血管事件风险增加。

2008年JSDT指南强烈推荐：

血液透析患者在透析结束后缓慢静脉滴注铁剂，最佳剂量为：

40mg/次（蔗糖铁）或

50mg/次（枸糖铁）；

根据Hb水平给药频率为

每周1次，连续3个月，或者

连续每次透析1次，累计13次；总量分别为520mg（蔗糖铁）或650mg（枸糖铁）；

结束铁剂治疗后1周或更长时间应重新评估铁代谢指标。

日本老年血液透析患者静脉铁剂的使用剂量明显低于欧美患者

，但Hb达标率与欧美患者接近，并且EPO的使用剂量明显减少，提示老年血液透析患者采用限制性静脉铁剂治疗具有更优的疗效和安全性。

回顾性观察研究中

CKD贫血患者铁剂治疗剂量与疗效和安全性的关系未能得到一致性结果。

静脉铁治疗剂量>400mg/月与更高的心血管死亡率密切关联。

短期内（1个月）大剂量给药与短期内（3个月）感染相关住院风险和死亡率增加相关，尤其是合并导管和近期感染史的患者风险最高，而维持给药或者低剂量给药感染相关住院或全因死亡的风险与未使用铁剂者无明显差异。

老年［（76±7）岁］血液透析贫血患者的回顾性研究结果显示

SF>500μg/L患者，

2周内右旋糖酐铁剂量>500mg增加感染和心血管死亡风险。

（四）停止铁剂治疗的指征

过度铁剂治疗可引起机体铁代谢正平衡甚至铁超载。

过多铁剂

治疗后铁元素不能被完全利用合成Hb，而被肝脏网状内皮系统和骨骼肌细胞摄取后与铁蛋白结合成为储存铁，进而促进细胞内活性氧（ROS）的产生并导致细胞损伤。

铁元素沉积在肝脏、脾脏等组织器官可造成不可逆损害。

CKD患者SF<800μg/L和TSAT<50%时，

铁剂和ESAs治疗即可以保持

Hb水平在110~120g/L。

研究结果显示，

SF≥800μg/L

与高死亡率有关，但受到营养不良、炎症综合征等混杂因素的影响。

回顾性研究表明，

SF中高水平（500~800μg/L）患者积极铁治疗增加感染和心血管死亡风险；

与SF≥1200μg/L停药相比，SF<500~800μg/L时停止静脉铁剂治疗心血管死亡风险较低。

2001年NKF‐KDOQI指南建议

铁剂治疗时铁代谢指标上限TSAT<50%和SF<800μg/L。

KDIGO指南推荐

SF500μg/L

TSAT35%

作为铁剂治疗安全阈值上限。

NICE指南推荐

SF≥500μg/L时，

应减少铁剂治疗剂量，

以避免SF>800μg/L。

JSDT指南建议，

铁超载指标水平为

TSAT>50%，SF>800μg/L；

HRC%<10%，CHr>33pg/红细胞，sTfR<1000μg/L。

KDOQI指南中提出

尚无充分证据确定停止铁剂治疗的SF上限水平，建议以权衡铁剂治疗的风险与获益来决定个体化铁剂治疗方案。

（五）铁剂的不良反应及处理

口服铁剂的不良反应主要为

不同程度的消化道症状，

发生率约为60%。

最常见为便秘及恶心

通常比较轻微，

因此铁剂应在

饭后服用

口服铁剂过敏反应少见，

表现为气短、胸痛、血管性水肿和荨麻疹等，

严重过敏反应极少见，

通常停止口服铁剂，

对症处理即可恢复。

静脉铁剂不良反应及处理措施如下：

1.过敏反应

严重过敏反应将危及生命

葡萄糖酸铁、蔗糖铁以及小分子右旋糖酐铁过敏反应发生率分别为0.9/百万、0.6/百万及3.3/百万。

预防措施：

迄今为止，尚无有效方法来预测超敏反应。

故应在静脉铁剂输注前明确患者是否存在发生过敏反应的危险因素。

出现以下临床特征的患者提示

高危可能：

既往存在对任何剂型的静脉铁剂出现过不良反应；

中重度哮喘病史；

已有对多种药物超敏或过敏史；存在自身免疫性疾病；

肥大细胞激活相关疾病。

高TSAT或

低血浆转铁蛋白水平患者，

若铁剂输注速度较快，

引起循环中不稳定铁（二价铁）水平快速升高，激活氧自由基产生增加。

若患者存在发生过敏反应的高危因素，则充分考虑静脉铁剂治疗潜在的风险，并应在输注时给予密切监测生命体征。

此外，静脉铁剂入血后，

右旋糖酐铁释放铁的速度比其他分子小的剂型慢，因此建议蔗糖铁及葡萄糖酸铁单次输注剂量要小，以避免不稳定铁水平过高及潜在不良反应的风险。

发生过敏反应处置：

一旦出现过敏反应，视过敏反应的轻重程度决定处理措施。

轻度过敏反应患者，

2019年KDIGO肾性贫血指南建议，

可停用一段时间后（通常至少15min），在适当监测下尝试给予其他剂型的静脉铁剂治疗。

再次给予静脉铁剂治疗时

输液速度应减慢，若减慢输注过敏症状再现，必须停止输注并使用糖皮质激素及补液治疗。

重度过敏反应患者，

必须立即停止输注

使用肾上腺素0.5mg肌内注射或0.1mg静脉注射，

同时使用糖皮质激素；

如出现气道水肿痉挛引起呼吸困难或哮喘症状，可同时给予雾化吸入β2受体兴奋剂、补液及面罩吸氧，严重者气管插管。

上述处理后仍无好转需及时转入重症监护病房（ICU）。

2.轻微输液反应

轻微输液反应并不少见，

一般表现为皮肤潮红、轻度胸部不适、头晕、恶心、瘙痒等。

偶尔也会有无症状性低血压，

但通常认为是非特异性反应而非过敏反应，除非既往已明确铁剂过敏。

部分患者会出现肌痛或者关节痛（Fishbane反应），但通常为自限性，不需要抗组胺或者肾上腺素治疗。

如果上述症状在暂停输注或减慢输注速度后得到缓解，即可判定为轻微输液反应，一般不需中止治疗。

3.低血压反应：

输注铁剂可出现低血压，

可能与输注过快、预防性使用抗组胺药如苯海拉明有关，

通常无需特殊处理；如果不恰当地给予升血压药反而会引起血流动力学异常。

4.静脉铁剂外渗可导致局部皮肤反应：

铁剂渗漏至输液处局部组织可引起疼痛、炎症反应、局部褐色变，严重时发生坏死。

通常不需要特殊处理，严重时需要外科干预。

（六）铁剂治疗的警戒与注意事项

1.口服铁剂治疗：

（1）口服铁剂应

餐后服用

，以减轻对胃肠道刺激作用。

（2）

避免与降低胃液酸度的药物同时服用，

降低口服铁剂的吸收，包括碳酸氢钠、氢氧化铝等碱性药物，以及抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂和H2受体阻断剂类药物。

（3）

某些抗菌药物和中成药

可以与铁剂发生化学反应，形成难以吸收或溶解度降低的复合物而影响口服铁剂的疗效。

不宜与铁剂合用的药物包括

四环素、氯霉素；

含雄黄的中成药如六神丸、清热解毒丸等；

含石膏、明矾、滑石的中成药如牛黄上清丸、明目上清丸等。

（4）避免与影响铁剂吸收的食物或饮料同时服用，

富含鞣酸的茶叶，含钙、

磷丰富的食物如牛奶、花生仁等

2.静脉铁剂治疗：

（1）由于静脉铁剂治疗存在发生危及生命的超敏反应的风险。

因此，静脉输注铁剂前应常规评估患者是否存在高危因素。

（2）国际指南一致建议，

首次使用静脉铁剂治疗，

应对患者进行生命体征监护，

并配备必要的急救药物。

此外，由于未与转铁蛋白结合的游离铁可增加铁剂输注不良反应的风险，建议单次透析静脉输注葡萄糖酸铁或蔗糖铁剂量分别不超过125mg或200mg。

（3）多数病原体代谢都需要铁元素。

静脉铁剂输注可能使循环游离铁更容易被细菌和其他微生物所利用，促进细菌生长。

过量铁元素还可以抑制中性粒细胞和T淋巴细胞功能，降低机体对病原菌的防御能力。

因此，建议在急性感染期间不使用静脉铁剂治疗，特别是当存在菌血症时。

（4）过度静脉铁剂输注，

可引起氧化应激损伤和机体铁超载导致肝脏、心脏、脾脏等重要脏器损害。

故在铁剂治疗过程中，应动态监测铁代谢指标，避免过度铁剂治疗的作用。

NO.4HIF-PHI治疗

（低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂）

【推荐意见】

HIF‐PHI有效治疗肾性贫血

，包括非透析与透析CKD患者（1A）；

口服治疗可增加非透析CKD患者和腹膜透析患者

治疗便利性

（2，未分级）。

•患者Hb<100g/L，

可考虑给予HIF‐PHI治疗

（2，未分级）。

•HIF‐PHI治疗肾性贫血应监测铁代谢状态，需要时联合铁剂治疗

；口服铁剂治疗在多数患者达到和静脉铁剂同样的效果（2B）

HIF‐PHI治疗的Hb靶目标

参考ESAs，维持Hb≥110g/L，但不超过130g/L（2，未分级）。

•HIF‐PHI

起始剂量按照患者体重，

并结合患者既往使用ESAs剂量以及基础Hb水平、铁代谢等多种因素确定（2C）。

•HIF‐PHI治疗期间应定期监测Hb，根据Hb水平调整剂量，维持Hb稳定在靶目标范围内（1B）

HIF‐PHI是一种新型治疗肾性贫血的小分子口服药物，通过抑制HIF脯氨酰羟化酶，稳定体内HIF水平，进而调控HIF信号通路下游靶基因的转录及表达。

HIF‐PHI通过促进机体

内源性生理浓度的EPO生成及受体表达，

与铁代谢相关蛋白的表达

，同时

降低铁调素水平

，综合调控机体促进红细胞的生成。

目前HIF‐PHI中

罗沙司他

已经在中国和日本上市，

罗沙司他是中国国家药品监督管理局批准上市的全球第一个HIF‐PHI类药物，为肾性贫血患者提供了一种全新的治疗选择。

（一）HIF‐PHI药理机制

1.HIF的结构及分子生物学：HIF是由α和β亚单位组成的具有转录活性的异源二聚体，

是调控机体应对氧浓度改变生理反应的关键转录因子。

HIF‐α亚单位受氧浓度调控，是调节亚单位，而β亚单位则呈持续性表达。

HIFα亚单位存在3种亚型，分别为HIF‐1α、HIF‐2α、和HIF‐3α。

HIF‐1α在人组织中普遍存在，参与能量代谢；

HIF‐2α的分布具有一定组织特异性，主要分布在肾脏（肾间质和肾小球细胞）、肝脏、肺、心肌、胰腺和小肠中，参与红细胞生成；

HIF‐3α亦广泛表达于各种组织，其功能未十分明确。

HIFα和β亚单位在细胞核内形成功能二聚体，通过HIF‐αC末端的转录激活区域（C‐TAD）诱导辅激活蛋白p300/CBP招募入核，与之形成DNA结合复合体，并结合于缺氧反应元件（hypoxiaresponseelement，HRE）的5′‐TACGTG‐3′位点，介导靶基因的转录和表达，引起细胞对低氧的一系列适应性反应，如红细胞生成、糖酵解、血管生成等。

HIF受脯氨酰羟化酶（prolylhydroxylase，PHD）家族调控，PHD是Fe2+、2‐酮戊二酸依赖的双加氧酶超家族成员，需要分子氧、2‐酮戊二酸和Fe2+来催化其活化，PHD主要通过感受细胞内氧分压的变化发挥调节HIF作用。在常氧状态下，HIF‐α处于不断合成和降解的动态过程中，HIF‐α亚单位的两个脯氨酸残基通常被PHD家族的酶识别并羟基化，被羟基化后的HIF‐α可被冯西佩尔林道肿瘤抑制蛋白（vonHippel‐Lindautumorsuppressorprotein，pVHL）识别，进而募集泛素连接酶E3，最终使HIF‐α快速泛素化并被蛋白酶体降解。在低氧状态下，由于缺少氧分子作为协同底物，PHD活性减弱，PHD对HIF‐α亚基的羟基化作用减弱，从而HIF‐α免于经泛素化蛋白酶体途径降解，故HIF‐α蛋白能稳定表达，并转移入细胞核与HIF‐β结合形成二聚体，进一步与HRE结合介导靶基因转录与表达，发挥其转录因子的调控作用。

2.HIF‐PHI药理机制：

HIF‐PHI药物主要是通过取代PHD必需的协同底物，或者是通过阻断酶催化位点干扰与PHD底物连接，减弱PHD对HIF‐α的羟基化，减少常氧条件下HIF的降解，从而使HIF稳定表达，调控下游多个靶基因，主要包括上调EPO、EPO受体和铁调控相关基因表达发挥红细胞生成作用。

一方面，

进入细胞核中的HIF与肾脏EPO基因5′端启动子上游或肝脏EPO基因3′端增强子中的HIF结合位点特异性相结合，促进机体EPO的表达，进而促进骨髓成熟红细胞的生成。另一方面，HIF也可上调十二指肠细胞色素B（DCytB）和二价金属离子转运体（DMT1）增加小肠对铁的吸收；上调转铁蛋白、TfR与胞质铜蓝蛋白促进铁的转运与利用；同时下调铁调素水平，减轻其抑制膜铁转运蛋白的作用，促进肝细胞和巨噬细胞释放铁，增加机体可利用的铁，改善铁代谢紊乱，促进机体红细胞的生成。

在中国上市的罗沙司他（FG‐4592）是一种小分子物质，可通过模拟机体低氧环境，可逆性抑制PHD活性，短暂性诱导HIF稳定表达，导致功能性HIF转录反应，从而调控下游基因，进而促进红细胞生成，改善肾性贫血。

罗沙司他间歇性给药方式可以长期维持治疗效果，不会导致治疗敏感性下降。

（二）肾性贫血的HIF‐PHI治疗方案

HIF‐PHI是肾性贫血治疗领域最新研发的一种小分子口服药物，可

促进生理范围内EPO生成，同时下调铁调素水平，增加机体对铁的吸收、转运和利用，减少铁剂用量。

另外，

口服剂型的药物使患者用药更加便利。

罗沙司他组在伴有微炎症的血液透析患者中应用不需要增加

剂量，但达依泊汀需要更高剂量来维持目标Hb水平。

无论既往是否接受过ESAs治疗，转换至罗沙司他的治疗后均可有效纠正肾性贫血，并维持Hb稳定。

罗沙司他可有效提升非透析CKD患者Hb水平。

目前为止，

尚未见罗沙司他与ESAs联合应用治疗肾性贫血的研究报道。

1.治疗时机：

建议HIF‐PHI类药物治疗时机为Hb<100g/L。

2.起始剂量：

透析患者

为每次100mg（<60kg体重）或120mg（≥60kg体重），

非透析患者

为每次70mg（<60kg体重）或100mg（≥60kg体重），

口服给药，每周3次。

但需要结合患者体重、既往使用ESAs剂量以及基础Hb值、铁代谢以及营养状态等多种因素，个体化并以较小的起始剂量开始使用。

3.剂量调整：

建议起始治疗阶段每2周进行1次Hb检测；

根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行1次剂量阶梯调整。

若患者Hb在2周内增加>20g/L且Hb值>90g/L，则提早降低一个阶梯治疗。剂量阶梯包括20、40、50、70、100、120、150、200mg；建议最大剂量为2.5mg/kg。

（三）HIF‐PHI治疗期间的铁剂治疗

血液透析和腹膜透析患者中

罗沙司他治疗期间，口服铁剂与静脉铁剂具有相同的升高Hb疗效。

中国患者

试验数据显示

应用罗沙司他联合口服铁剂可有效治疗肾性贫血。

众多研究证实HIF‐PHI可降低铁调素与铁蛋白水平，升高转铁蛋白与TIBC，提示

罗沙司他治疗可增加铁利用而降低铁储备，同样需要铁剂治疗。

但是，目前HIF‐PHI治疗时铁剂的治疗时机、铁状态指标的监测时机与频率、合适的铁剂治疗靶目标仍

尚未明确。

建议参照ESAs治疗肾性贫血的相关建议执行。

（四）HIF‐PHI的治疗Hb靶目标

目前肾性贫血治疗的Hb靶目标是基于ESAs类的相关研究推荐。

但是，

HIF‐PHI类药物是在生理范围内提高EPO水平，不存在大剂量ESAs时体内EPO水平的过度升高。

因此，HIF‐PHI治疗肾性贫血的Hb靶目标能否提高？获得进一步的获益还有待于深入研究。

目前建议HIF‐PHI治疗肾性贫血的Hb靶目标参考ESAs，维持Hb≥110g/L，但不超过130g/L。

（五）HIF‐PHI在特殊人群中的应用

1.老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。

2.儿童患者：

18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。

3.肝功能损害患者：

轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量；对于严重肝功能损害患者，罗沙司他的安全性与有效性目前尚无使用经验。

4.孕妇与

哺乳期女性禁用罗沙司他。

（六）HIF‐PHI治疗的不良反应及处理

作为新上市的药物，HIF‐PHI安全性尚需要更长时间和更多受试者应用后来确定。

基于中国患者的罗沙司他2项Ⅲ期临床研究结果，

发生率>5%的不良事件包括：

上呼吸道感染、

高血压、

高钾血症、

外周水肿、

代谢性酸中毒、

恶心、虚弱及

转氨酶异常。

1.血压异常：

罗沙司他是否与ESAs一样，通过升高红细胞，改善末梢小动脉缺氧而增加血管收缩，引发血压升高？也有待进一步研究。

因此，罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。

2.高钾血症：

罗沙司他治疗期间高钾血症的发生机制尚不明确。

但建议

HIF‐PHI类药物治疗期间定期检测血钾水平。

3.HIF‐PHI心血管安全性

提示罗沙司他治疗非透析CKD患者，未增加心血管事件的风险。

4.肿瘤风险：

肿瘤风险没有增加

（七）HIF‐PHI治疗的警戒与注意事项

1.Hb水平监测：

在CKD患者中，建议Hb水平稳定在靶目标内。

过高Hb水平可能增加血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险。

2.严重肝损害的患者：

罗沙司他在重度肝功能受损的患者（ChildPughC级）中的有效性和安全性尚未确立。

对于重度肝功能受损的患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测。

3.运动员慎用。

4.药物与药物相互作用：

他汀类药物

联用时可导致他汀类药物曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）增加。

建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。

与碳酸司维拉姆、醋酸钙联用时，使用前后至少间隔1h服用罗沙司他。

～未完.待续～

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