“FDA批准的睾酮凝胶被证明能显著增加65岁或65岁以上男性的活动能力受损和健康风险增加，发生心血管、呼吸和皮肤病不良事件的风险。”

这是根据最近发表在著名的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项研究得出的结论，这项研究给正在使用睾酮疗法来增强精力和活力的老年男性蒙上了一层阴影。

这些意想不到的负面结果与数十年来对老年男性睾酮治疗的良好研究背道而驰，这些研究表明，睾酮治疗有益于心血管系统，改善性功能、情绪、能量水平、肌肉和骨量及力量。

究竟怎么回事？为什么负面结果与其他将睾酮描绘成能够维持青春和活力有如此大的不同？是剂量问题，还是给药方式问题？

在NEJM的研究中，睾酮治疗组男性的平均静脉血清睾酮水平为574+/-403ng/dL，而安慰剂组为292+/-160ng/dL。内分泌学会临床实践指南建议，对于一个健康的年轻男性来说，睾酮的剂量应该达到中等水平。50-150mg的局部睾酮凝胶使接受睾酮治疗的男性处于健康年轻男性预期的中等生理范围内（大约500-1000ng/dL）。因此，根据传统的血清测试，人们会得出结论，过量服用不太可能是这些人对睾酮产生不良反应的原因。

让我们来看看一些关于使用常规静脉血清监测局部睾酮治疗后有多少睾酮进入身体的假设。

“假设”当睾酮以外用凝胶的形式被使用时，只有10%被身体吸收和利用。这是基于测量在睾酮涂抹到皮肤上之后，在特定的时间范围内（通常是12-24小时左右）静脉血清中可以检测到的睾酮总量的基础上。

有了10%吸收的传统观点，FDA批准了外用睾酮凝胶的药理学剂量，大约是健康年轻男性睾丸一天产生睾酮量的10倍（50-100mg），即大约5-10mg睾酮。

NEJM的研究和之前的许多其他研究证实，在年轻男性中每天局部使用剂量为50-150mg的睾酮可以维持血清睾酮水平（平均574ng/dL），这个剂量被认为是健康的。那么为什么这个剂量的局部睾酮对老年男性不健康呢？

这是“假设”当身体使用外用凝胶后，经静脉采血，测量血清睾酮，反映了有多少睾酮是进入整个身体组织。

我们有什么证据表明NEJM研究中使用的局部睾酮的药理学剂量（50-150mg）实际上是将生理剂量的睾酮“输送”到这些老年男性的组织中？正确答案是没有。这将需要测量不同组织活检中的睾酮水平，这显然是不可行的，这样的研究不太可能找到志愿者。

然而，还有其他方法可以更仔细地观察“组织”暴露于睾酮的情况，即测量被毛细血管床（血液流向组织并传递营养和激素）浸泡的组织液中的水平，而不是从组织流出的血液（即静脉血）。毛细血管血和唾液是下一个最好的选择，因为它们是易于获得的体液，更能代表毛细血管床与组织的直接相互作用。

我们发现当卵巢和睾丸内源性产生类固醇激素并释放到血液中时，静脉血清中的水平在数量上相当于从手指抽取的整个毛细血管血，唾液激素约占静脉血清或毛细血管血液激素水平的2-3%，这在文献中有广泛报道。

与我们看到的内源性激素不同，当睾酮或任何其他类固醇激素作为乳膏、凝胶或喷雾剂局部应用时，毛细血管（手指）中的激素水平明显高于静脉血水平10-20倍。此外，唾液激素通常高于静脉血清水平的100%，通常只有2-3%。这种毛细血管血和唾液睾酮的显著增加，在口服睾酮或其他激素、注射im或皮下注射sc颗粒时是看不到的，在这些给药系统中，毛细血管血和静脉血清水平大致相同。

局部激素释放后，静脉血清与毛细血管血液和唾液激素水平的差异在试图解释激素测试结果的医生中造成了巨大的混乱。那些使用静脉血清的人经常感到沮丧，因为药物剂量，如NEJM的文章中所见，只会导致较低到中等生理水平的血清睾酮水平，但副作用，如与药物剂量相关的红细胞过度积聚。另一方面，那些使用唾液和毛细血管血液测试的人震惊地发现，药物剂量导致药理水平远远高于预期。

具体而言，关于男性使用50-150mg剂量的局部睾酮凝胶，我们发现平均毛细血管（指尖）血睾酮水平约为5000ng/dL，比NEJM研究报告的静脉穿刺血清血睾酮水平（574+/-403ng/dL）高出约10倍。

与NEJM研究进一步相关的是，我们发现使用更高药理学局部睾酮凝胶的男性毛细血管中雌二醇水平通常超过100pg/ml，这对于男性来说非常高。虽然生理水平的雌激素对男性心血管系统有益，但高水平的雌激素可能有害。不幸的是，NEJM研究中没有监测雌激素，因此不可能知道雌激素水平，即使是静脉血清，在参与NEJM研究的老年高危男性中观察到的一些心血管事件很可能是由过量睾酮产生的过量雌激素引起的。

我们认为，常规静脉穿刺血清与毛细血管血和唾液睾酮的这些差异为NEJM研究中出现的意外不良临床事件提供了合理的解释。

根据我们记录的50-150mg睾酮凝胶外用后毛细血管和唾液中异常高的睾酮和雌二醇水平，我们建议外用睾酮或任何类固醇激素的剂量，不应通过静脉穿刺血清水平来确定，因为这将导致过量和潜在的毒性，如参与NEJM研究的男性所见。

也许从瑞士炼金术士帕拉塞尔索斯那里可以学到一个教训，他在大约500年前指出：“所有物质都是有毒性的。而有毒还是无毒，是由剂量决定的。”

荷尔蒙也一样。毫无疑问，生理水平的睾酮对于所有年龄和健康状况的男性来说都能提高他们的生活质量。然而，在足够高的剂量睾酮，像所有激素一样，有可能从对身体有益的药转变成危险的药物。

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