《静脉注射亚催眠剂量丙泊酚刺激应激性厌食症猫的食欲》

VictryFredley,RachaelKreisler,KirkMiller

翻译：

江阴谛依仁明宠物医院-徐雨生

成都华茜动物医院-丁泽旭

太原Mr.Pet动物医院-于辉

广州乔巴动物诊所-陈贵健

广州爱诺英宇动物医院-李广威

校对：

广州乔巴动物诊所-陈贵健

广州爱诺英宇动物医院-李广威

背景：

压力引起的厌食症在猫中很常见。虽然药物可以刺激食欲，但许多药物都需要口服，而且起效较慢或会造成不良反应。本研究的目的是确定被诊断为应激性厌食症的猫，静脉给予亚催眠剂量的丙泊酚与安慰剂相比是否会增加短期食欲。

方法：

招募了12只猫，每组随机分配了6只猫。采用1mg/kg丙泊酚作治疗组/1ml生理盐水安慰剂作对照组，并提供各种商品猫粮。使用维尔克松两样本检验法(秩和检验方法最早是由维尔克松(Wilcoxon)提出，叫维尔克松两样本检验法)，在15和30分钟测量摄取猫粮克数,并比较治疗组和对照组的总克数。

结果：

治疗组的平均摄入量为31g(范围:0-72)，食用食物的四只猫(67%)的平均摄入量为45g(范围:26-72)，既其每日维持热量需求的49%。对照组猫摄入的中位数为0克(范围:0-5)，其中一只猫摄入食物。治疗组和对照组的总消耗量差异有统计学意义(P=0.05)。

结论：

静脉注射亚催眠剂量的丙泊酚可增加应激性厌食症猫的食欲，持续30分钟。

厌食症是主人寻求兽医治疗的一种常见病症，经常在收容所猫和新住院的猫身上发现，很可能是由与生活方式和环境的突然变化有关的疾病或压力源引起的。食欲的生理机制是由于需要满足由下丘脑外侧饥饿中枢和边缘系统之间的相互作用所激发的能量需求，从而使动物感到饥饿并鼓励它摄入热量。其他机制包括感觉信号（味觉和嗅觉）、胃肠刺激和咀嚼时的多巴胺能正反馈反应。神经递质如儿茶酚胺、5-羟色胺和γ-氨基丁酸也在促进营养摄入方面发挥作用，而在食物中发现的氨基酸刺激胆囊收缩素的释放，从而抑制食欲。有害的内外部（环境）刺激可能会抑制这些途径，导致厌食。

厌食症，或食欲不振，是指由于各种不同的原因，包括全身性疾病，疼痛，发烧，后天的食物厌恶，机械能力(如牙科疾病)和压力引起的厌食症，而导致的热量摄入不足。许多进入兽医医院或收容所的动物由于压力或疾病而患有厌食症。这些环境会使动物受到不熟悉的刺激，包括噪音、人类和动物的新气味，以及没有熟悉的人或宠物。对于猫来说，通过厌食症来表现它们的压力是很常见的，许多进入兽医医院或收容所的猫在住院或第一次进入收容所后的数小时到数天内会出现厌食症或低氧症。

由于厌食症是热量摄入的障碍，并且厌食症的猫也容易继发脂肪肝，因此，尽早发现猫的厌食症，制定治疗方案以帮助它们恢复食欲是很重要的。厌食症对猫危害性很大，由于猫对蛋白质和氨基酸的需求量比大多数其他物种都要高，因为猫需要蛋白质来实现糖异生。

猫无法下调氨基转移酶和尿素循环酶的产生以响应低蛋白质的摄入，因此应避免长期营养不良，因为这对于猫来说可能更有害并导致免疫力下降，伤口愈合延迟和肝脏代谢的改变导致肝脏脂质沉着。脂肪肝病的发生是由于肝细胞内甘油三酯的积累导致肝细胞脂肪空泡化，甚至可能发生在以前健康的猫身上，而与导致厌食症的原因无关。

兽医医院和收容所可用于减轻压力和刺激食欲的最低程度侵入的治疗方式如环境（提供大的猫舍，门式猫舍，隐藏空间，多层，充足高质量食物，自由的饮水和适当的猫砂盆）。由于压力的减少与猫的食欲刺激直接相关，因此在考虑食欲刺激的同时减少总体压力是很重要的。减压治疗包括清洁方法，例如局部清洁猫舍，而不是将猫从猫窝中移出进行清洁在猫舍墙壁和毛巾上使用合成猫面部信息素，以及加巴喷丁等行为药物。可以使用食欲刺激药和更具侵入性的方法（例如强制进食，放置饲管和肠外营养）实施更具体的食欲刺激。用于刺激猫食欲的药物包括苯二氮卓类药物，如地西泮和咪达唑仑，以及四环类抗抑郁药，如米氮平和赛庚啶。地西泮可引起明显的副作用，如共济失调，镇静和不可预测的反应，口服给药可引起严重的特异性肝毒性.咪达唑仑尚未发现会引起肝毒性，但它会引起共济失调和深度镇静。米氮平和赛庚啶都是有效的刺激食欲的药物，但是它们都是口服的，这对一些猫来说很困难，或者会由于给药行为而引起压力。透皮米氮平的新商业制剂由于其易于使用而给了人们新的希望，尽管尚未在具有应激导致的厌食症的猫中进行研究，并且起效可能需要几天。

在历史上，糖皮质激素和合成代谢类固醇曾被用来刺激食欲，但由于其禁忌症和副作用而不再受欢迎。

丙泊酚是最常用的麻醉药物，用于诱导和维持麻醉，诱导剂量为6~8mg/kg，维持CRI剂量为0.2~1mg/kg/min。丙泊酚的亚催眠剂量为1mg/kg，先前已经发现它能刺激健康的成年犬的食欲，同时引起轻微的镇静和共济失调。这项研究发现，犬在给药后的第一个0-15分钟的时间内消耗的食物最多。给药后食欲的增加与作者的临床经验是一致的，并得到其他临床医生在兽医信息板上发布的观察结果的证实。

本研究的目的是调查在一组被诊断患有压力性厌食症的系统健康猫中是否可以看到食欲刺激的相同效果。我们的假设是，由于环境因素导致厌食的猫在给予静脉内亚催眠剂量的丙泊酚时会表现出食欲刺激，并且会比给予安慰剂的猫消耗更多的食物。

材料和方法

在2016年5月至2018年2月期间，俄勒冈人道协会(OHS)的猫收容中心的工作人员认为患有厌食症的2到10岁的猫是本次研究的候选对象。厌食症被定义为在OHS工作人员每天跟踪两次的观察记录表上连续三次测量食欲得分为4分。食欲得分从1分到4分。1分表示一只猫把提供的食物全都吃了，2分表示一只猫把提供的食物中至少一种吃了一半，3分表示一只猫吃得很少，4分表示一只猫什么都没吃。这些食物包括两种不同的商业干粮各半杯和两大汤匙罐装湿粮，每天一次。由于收容所对捐赠食物的依赖，品牌会有所不同，但根据估计的捐赠食物热量含量，每只猫每天摄入大约400Kcal的食物。虽然比每日所需的热量摄入要多，但这可以确保猫有多种食物可供选择。作为收容所监测系统的一部分，OHS工作人员根据需要提供皮下液体。

每个被确诊为厌食症的猫都接受了全面的体格检查，包括体重、全血细胞计数(CBC)和血液生化学分析，以寻找厌食症的医学原因。排除标准包括其他全身性疾病(慢性肾脏疾病、皮肤病、发热、其他代谢性疾病)或任何同时或既往用药史。所有猫都接受常规疫苗免疫，例如用于疱疹病毒，杯状病毒和泛白细胞减少症的组合改良活疫苗（用于猫病毒性鼻气管炎，猫杯状病毒和猫泛白细胞减少症病毒（FVRCP）的组合疫苗），双羟萘酸噻嘧啶和商业跳蚤和蜱预防（*AdvantageMultiforCats（吡虫啉10％+莫昔克丁1％））。这些免疫预防不影响排除标准。

治疗方案

将符合条件的猫根据random.org网站上使用掷硬币序列生成器预先生成的随机列表分配到治疗组和对照组，然后转移到OHS动物医学学习中心（AMLC）安静舒适的猫舍。将留置针埋置于右侧或左侧的头静脉，并给予治疗组猫咪静脉注射1mg/kg丙泊酚/对照组猫咪1ml生理盐水安慰剂。由于药品的外观很独特且差异明显，而且对食物摄取量的评估是一种客观的测量方法，所以实验人员是确定自己给予的药品信息的。

使用丙泊酚或安慰剂后，立即提供一份自助餐，包括商业干湿猫食品（所提供的食品如下：（1）PurinaFriskys室内美味干粮（3.41千卡/克），（2）科学饮食最佳护理成猫干粮（4.1千卡/克），（3）TikicatAhi金枪鱼夏威夷烤肉架湿粮（0.91千卡/克）和（4）科学饮食嫩鸡肉晚餐成猫湿粮（1.0千卡/克））放在纸碗上，称重并放在猫面前。所有参与这项研究的猫都会提供相同数量的相同食物。然后监测猫的进食量，以及30分钟内是否有镇静、共济失调、呼吸抑制、呼吸暂停或呕吐的迹象。每隔15分钟对纸碗重新称重，以确定第一时间段（0-15分钟）和第二阶段（15-30分钟）所消耗的食物克数。30分钟后将托盘取出，根据公式（30*kg）+70计算每只猫每天所需的热量。摄入的热量是通过将摄入的总克数乘以所提供自助餐的平均值（2.35千卡/克）、最低（0.93千卡/克）和最高（4.1千卡/克）的热量值来计算的，以计算所消耗热量的中位数、低估计值和高估计值。

研究结束后，猫被留在AMLC过夜，第二天回到收容所原先的病房，按照既定的厌食猫OHS方案进行治疗，包括口服2.5mg米氮平，每24小时半片，连续5天。每天对每只猫的食物消耗量继续进行两次监测，直到猫被确定持续自己进食为止。在每个观察点记录的三个食欲评分中最低的一个（表明摄入的食物最多）被用来评估总体食欲。在本研究中，没有猫被剥夺药物或护理。所有的研究程序都得到俄勒冈州立大学动物护理和使用委员会的批准。

统计方法与分析

通过直方图的可视化以及偏度和峰度的测试来评估食用食物量的分布是否正常。使用非参数维尔克松两样本检验法比较治疗组和对照组之间的食物消耗量，以得出中位数是否相等。使用比例的两个样本检验比较二进制基线值（性别和状态改变），并使用维尔克松两样本检验比较连续基线值（年龄，体重，治疗前停留时间，治疗前体重减轻）。所有测试的显着性水平设为P=0.05。

在研究期间，总共有13只猫符合招募标准，其中一只猫因在CBC上发现的全身炎症反应而被排除在外。其余12只猫中，6只猫被分配到治疗组，6只猫被分配到对照组。治疗组的中位估计年龄为2.5岁，对照组为3.0岁。治疗组中位体重为4.2kg，对照组为4.6kg

（见表1）

治疗组有两只母猫，对照组有三只母猫。在这项研究中，除了一只猫之外，其余的猫都被绝育了。年龄(P=0.6)、体重(P=0.9)、性别(P=0.6)和状态改变(P=0.3)在治疗组和对照组之间无差异。注射前停留时间(LOS)在两组间无差异，安慰剂组的猫停留时间中值为8天(范围:5-34)，治疗组的猫停留时间为7.5天(范围:4-10)。除了一只猫之外，所有的猫在摄入量和研究检查之间都减轻了体重，平均减轻了0.3公斤(范围:−0.1到0.8)，也就是体重的5.2%。一只服用安慰剂的猫在研究前5天的观察时间里体重增加了0.1公斤。在这项研究之前，两组的减重效果并无差异，安慰剂组的猫减重中值为0.3kg(范围:-0.1-0.6)或5.2%，而接受治疗组的猫减重0.4kg(范围:0.1-0.8)或5.5%。参与研究前，治疗猫和对照组猫的平均食欲评分均为4(IQR-3-4)。

治疗组所有猫总食量中位数为31g（范围0-72），对照组中位数为0g（范围0-5）。总食量的分布直方图确认无误。治疗组和对照组的总食量出现明显差异（p=0.05）.（图1）治疗组内三分之二（67%）的猫通过丙泊酚治疗后进食部分食物，对照组内只有六分之一（17%）的猫进食食物。治疗组进食猫总食量中位数为45g（范围26-72），对照组唯一一只进食的猫，进食量为5g。此进食量小

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于所有实验组进食猫的进食量。（图2）大多数的进食出现在最初的15分钟的内，87%的治疗组进食量及唯一一个对照组进食量，均在此时间段内完成。治疗组摄入能量中位数为112千卡（范围41-182kcal），相当于每日所需热量的49%（范围18-80）（图3）

图1治疗组所消耗食物克数的方框图。中位数处的线，第一个和第三个四分位数处的方框边界，以及小于或等于1.5倍IQR的最大数据元素。指向异常值。

图2安慰剂（A）和丙泊酚（B）组中每只猫在每个时间段内累计进食量的曲线图。大多数食物消耗发生在前15分钟内。

图3安慰剂（A）和丙泊酚（B）组中每只猫在每个时间段摄入的每日摄取的热量累积百分比的曲线图。

在研究结束后的几天里，治疗组的猫中位数食欲分数为3（IQR1-4），而对照组的猫中位数食欲分数为2.5（IQR2-3）。两组之间的平均食欲评分没有差异（P=0.5）。两组的猫平均需要8天的时间才能达到2的食欲评分（根据工作人员的视觉评分至少有1种食物的一半被食用）。

治疗组与对照组在治疗前后的住院时间无明显差异，对照组猫的住院时间中位数为15天（范围：4–41），治疗组猫中位数为9天（范围：6–22）。所有的实验猫均有搜集之后的结果。研究后获得了12只猫中的10只的体重，缺少了两只对照组猫的最终体重数据。研究后体重获取时间的中位数为6.5天（范围：0-46），两组之间的体重变化没有差异（P=0.2）。

由于新住院或进入收容所的猫患有厌食症和体重下降的情况已经得到了很多文献提及证明，所以找到解决厌食症和体重下降的方法对于确保猫在一个新的环境中能够保持它们的健康状态是很重要的。预防或治疗压力和压力引起的厌食症的方法包括环境调节，如减少噪音，提供适当大小的猫舍，提供可以躲藏和进食的空间，适当大小和合适位置的猫砂盆，定时定点清洗笼子以及使用面部信息素，加巴喷丁和镇痛药等抗焦虑药物的医疗干预也可以用来减轻压力。应激性厌食症可以通过米氮平、赛庚啶和咪达唑仑等食欲兴奋剂来缓解。咪达唑仑是一种快速起效的食欲兴奋剂，但会引起镇静和共济失调，而米氮平和赛庚啶不能快速起效。丙泊酚是既快速作用，在亚催眠剂量不会引起镇静或共济失调。

在之前的一项研究中，丙泊酚的亚催眠剂量被发现可以强烈刺激没有厌食症病史的健康成年狗的食欲。在这一初步研究中，尽管物种和健康状况不同，人们还是发现了类似的食欲增加和最大影响发生的时间。众所周知，丙泊酚会导致血液中的血清素水平下降，从而导致人体饥饿，而血液中的血清素水平下降也被认为是一种抗焦虑药。除了丙泊酚可能会直接导致猫产生饥饿感之外，丙泊酚对猫因压力引起的厌食症的食欲刺激作用可能是由于焦虑解药使猫能够进行自然的进食行为。其他研究表明，丙泊酚对接受化疗的人有止吐作用，这可能表明丙泊酚刺激食欲的效果可能也与它控制恶心的能力有关。由于许多患有厌食症的猫也会周期性的呕吐，尤其是由于压力引起的胃肠炎，丙泊酚可能通过减少恶心而间接地刺激食欲。

在医院或收容所，静脉注射丙泊酚对那些不喜欢口服药物如米氮平或其他刺激食欲药物（如咪达唑仑）的猫可能有用。这对那些因为其他原因已经有留置针的猫来说尤其有用。然而，在医院或收容所中实际使用静脉注射丙泊酚，同时考虑到住院和给药造成的压力。理想情况下，丙泊酚应该在原先的猫舍中完整给药，以最大限度地减少给药的压力影响。由于放置留置针可能会增加压力，对于已经有留置针用于其他目的的厌食症猫，静脉注射丙泊酚可能是最好的，或者由经验丰富的技术人员在不使用留置针的情况下给厌食症猫静脉注射丙泊酚

据报道，在人类身上注射部位会产生疼痛，但尚未证实会影响犬或猫，也未证实组织坏死或脱落。值得注意的是，在收容设施中，每年都有成千上万只猫在没有留置针的情况下被丙泊酚诱导进行绝育或去势手术，而且没有出现任何并发症。

除一只猫外，其他所有进入试验的猫在进入试验前都表现出体重减轻，这与先前的研究相关。开始服用米氮平后，达到2的食欲评分（根据工作人员的视觉评分至少有1种食物的一半被食用），大约需要8天。因此，目前用于管理猫的压力性厌食症的方案将受益于其他选项，尤其是起效更快的方案。尽管单剂量丙泊酚的食欲刺激作用并不持久，但在早期厌食症的情况下，催化解决饥饿的积极反馈过程仍可能会有所帮助。此外，丙泊酚的立即食欲刺激作用可能对需要立即食欲刺激的猫（例如，脂肪肝早期的猫）有用。由于已知丙泊酚可以安全地用于猫脂肪肝，因此在进行更具侵略性的操作（例如饲管放置或强行灌食）之前，可以使用亚催眠水平丙泊酚以尝试增加这些患者的食欲。强迫饲喂对猫来说可能是一个压力事件，许多猫对它的耐受性都不强。强迫饲喂会导致食物反感，尽管有时是必要的，但它可能无法可靠的产生足够的营养摄入。放置饲管需要麻醉和饲管放置，虽然大多数猫可以很好地耐受，但在不能麻醉的猫中可能不可行。管饲还需要有经验的人员每天多次进行管理，并且要求缓慢进行管理，这在收容所或家庭环境中可能不是可行的选择。另一方面，肠胃外营养需要中央导管，这在收容所或家庭环境中也不可行。

虽然催眠剂量丙泊酚在犬和猫相对安全，但不良反应包括呼吸抑制，呼吸暂停和呕吐。据报道，亚催眠剂量不会引起呼吸抑制，呼吸暂停或呕吐，并且在本研究中未发现这些副作用。应当指出的是，长期连续使用丙泊酚会导致红细胞氧化损伤，从而形成海因兹小体，但是这种作用只有在丙泊酚输注持续数天的情况下才能见到，这表明连续3天或更短时间给药不会明显形成海因兹小体。由于这项研究使用了亚催眠剂量的丙泊酚，并且只给猫一次该剂量的丙泊酚，因此认为具有临床意义的海因兹小体形成的风险很小。需要进一步研究以确定是否在亚催眠剂量下观察到亨氏体形成，特别是给予多重治疗的情况。

对于4公斤的猫，建议每日维持热量摄入为201千卡。提供的食物的热量密度在0.93至4.1kcal/g之间，食用任意食物的治疗组中猫所消耗的食物中位数大约等于维持所需的每日推荐热量量的一半。这些猫每天摄入的热量百分比在25％到94％之间，这表明每天只需要进行一到两次治疗即可刺激热量的合理摄入。但是，需要进一步研究以确定安全有效的给药方案，解决厌食症所需的典型治疗时间以及多次给药后治疗效果是否持续。

局限性

当动物排除了其他导致厌食症的系统性疾病后，即可诊断为压力导致的厌食症。在这项研究中，进行了体格检查和基本血液检查以排除其他引起厌食的原因。基于这些发现，对压力诱发的厌食症做出了推测性诊断。但是，有可能在体格检查或血液检查中未发现这些猫的厌食症的根本原因。此类潜在原因可能包括胰腺炎，赘生物或习得性厌食。

丙泊酚和生理盐水安慰剂的使用者因丙泊酚独特的物理外观而对治疗知情。通过客观测量所食用食物的重量，可以最大程度地减少因非双盲造成的潜在偏差。每克食物的热量没有单独跟踪，因此每克食物的热量数是根据提供的食物的自助餐的均值估算的。这四种食物（两种湿粮和两种干粮）在热量密度上变化不一，如果猫摄入不同比例粮食，这可能对消耗的热量（因此是每日所需热量的百分比）的估计有偏差。这种偏差可能更高或更低，需要进一步研究，以更准确地确定实际消耗的热量，以及热量密度是否影响食物消耗量。

与该机构的动物护理和使用指南保持一致，要求所有参加研究的猫在AMLC中住院，并且通过静脉留置针进行给药。将猫从原来的猫舍中移动并放置留置针可能会增加压力，并影响结果。未来的研究或临床实施静脉注射丙泊酚刺激食欲可能通过在猫自己的猫舍里进行治疗或留置静脉留置针来减轻压力。

这项初步研究的最后一个局限性是受试者少。只有12只猫被登记，只有6只接受了静脉注射丙泊酚。但是，两个组具有没有显著差异的基线特征，并且效果足够明显，即使样本量较小，也足以证明差异。未来的研究应该招募更多的动物，以更准确地确定效应大小，并最终证明治疗组之间的差异。

静脉注射1mg/kg的亚催眠剂量丙泊酚，在收容所环境中被诊断为应激厌食症的猫的短期食物消耗量在统计学上有显著增加。由于这项试点研究的猫数量很少，因此需要进行更多的研究来建立安全有效的临床应用方案。

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