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作者：

陈建明

编辑：吴迪

审核：陈建明精准保胎团队

2016年我国复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）诊治专家共识将复发性流产定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。

2017年

欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（recurrentpregnancyloss，RPL）又称反复自然流产（recurrentspontaneousabortion，RSA），是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。

反复流产发病原因众多，既可能是单一因素，也可能是混杂的多因素导致流产。反复流产的病因主要包括遗传因素（夫妻染色体异常2%-5%），生殖道解剖结构异常（7%），内分泌紊乱（8%-12%），生殖道感染（4%），免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他还有男性因素、疾病因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因反复流产。

反复流产的诊断为排除性诊断，因此要对反复流产患者进行系统的病因筛查，根据病因予以治疗。孕后根据既往流产病史、流产病因，孕后超声、绒毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、免疫和凝血检查，选择恰当的药物保胎。力争做到精准检查、精准诊断、精准用药、精准保胎，进而大幅度提高保胎成功率。

反复流产病因检查费用较高，全国各地、各级医院医疗条件和专业人员的诊疗水平迥异，专业要求不同，检查项目多少不一。中国地域辽阔，经济发展不平衡，从事反复流产专业的的医生一定要结合当地的检验条件、技术水平，患者的经济状况，自然流产的次数，患者的年龄及以往生育状况等因素，因地制宜、量力而行，选择恰当的病因检查项目。为此，我将反复流产病因检查分为以下五种类型，供各位同行参考：

1、反复流产病因全面检查项目；

2、反复流产病因常规检查项目；

3、反复流产病因必查项目；

4、反复流产病因精选检查项目；

5、反复流产病因孕后必查项目。

以下内容是反复流产病因全面检查项目。

遗传因素

夫妻双方染色体核型分析或基因芯片（CMA）检查；胚胎染色体核型分析或低深度全基因组测序（CNV-seq）或基因芯片（CMA）检查；夫妻双方地贫基因分型。

专家建议

染色体相互易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中，可形成

种配子，这些配子和正常配子受精所形成的受精卵只有

1/18

发育成为正常个体，

1/18

发育成为表型正常的平衡易位携带者，

16/18

为部分三体、部分单体或单体、单体并三体型患者，不能正常发育，导致流产、死胎、死产和畸胎等（

1/18

正常孩子，

1/18

出生外表正常的孩子，

16/18

自然流产）。

罗氏易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中可形成

种配子，其中

种可发育为正常个体，

种为表型正常的平衡易位携带者，一种为易位型

三体综合征，另三种为

单体和

1/6)

，后三种因遗传物质不平衡而无法发育成熟，于是在妊娠早期就造成胎儿丢失或死亡（

1/6

的机会出生正常孩子，

1/6

出生外表正常的孩子，

4/6

自然流产）。

染色体多态性表现为异染色质的变异，过去通常认为异染色质无特殊功用，也无表型效应。反复流产患者主要是

染色体多态性

inv

）与流产的关系一直争议比较大。近年的研究表明，染色体多态性不但有临床效应，而且极可能与生殖异常相关。染色体多态相关的生殖异常既可以是不孕不育也可以是不良妊娠。

对反复流产

次以上，未发现明显导致自然流产的病因，或与自然流产相关的病因治愈后，经过促排或人工辅助技术怀孕，早孕期给予恰当的保胎后仍然发生流产，或绒毛染色体检查多次异常者，如果检查条件和经济状况允许，建议夫妻双方做染色体微阵列分析或高通量测序

（NGS）

CMA

可以检出低至

50-100kb

的缺失和重复，

以排除染色体基因片段异常导致的反复流产。

偶发的自然流产，胚胎染色体异常的概率大约

50%-

第一次妊娠胚胎停育

，是否选择绒毛染色体检查，要根据年龄、有无遗传病史、个人需求酌情选择。≥2次自然流产，建议常规绒毛或胚胎染色体检查。

南方是地中海贫血的高发地区，酌情选择检查血常规、血红蛋白电泳或地中海贫血基因分型。北方地中海贫血少见，不建议常规做地贫的检查。

生殖道解剖结构因素

阴道超声、宫腔镜、腹腔镜、子宫输卵管造影、CT、磁共振。

专家建议

来月经

2-5

天基础阴道超声检查，了解窦卵泡数、判断卵巢储备功能。月经

10-14

天阴道超声检查，了解卵泡发育情况。随机阴道超声检查，了解子宫和卵巢发育情况，有无畸形和肿瘤。

宫腔镜检查是反复流产的必查项目。通过检查了解有无宫腔畸形、宫腔粘连，子宫内膜息肉、宫腔其他病变。

月经干净后

2-7天做

宫腔镜检查，诊刮内容物送病检并做免疫组化

（CD38/CD138）

检查。

人流术后或药物流产后高度怀疑宫腔组织物残留，建议宫腔镜下清宫，组织物送病检。

流产后备孕

年未孕者需要做子宫输卵管造影

，检查时间为月经干净后

2-7天

有慢性盆腔炎、子宫内膜异位症或巧克力囊肿，影响怀孕或可能导致流产者，做宫腹腔镜检查，了解宫腔情况，清除子宫内膜异位病灶、松解盆腔黏连、疏通输卵管。

盆腔包块或子宫肿瘤性质难以鉴别时，可选择

或磁共振检查。

内分泌因素

性激素、抗苗勒管激素（AMH）、抑制素B、甲状腺功能、血脂、葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素释放试验（IRT）、子宫内膜活检等。

专家建议

2-5

天检测性激素及抑制素

；抗苗勒管激素和其他内分泌检测可以在月经的任意时间。对高龄、双侧基础窦卵泡数少于

个的患者，基础性激素检查对诊断卵巢储备功能敏感度不足，难以准确判断卵巢储备功能真实情况

。建议做基础阴道超声、基础性激素检测，

联合抗苗勒管激素或抑制素

检查，可以准确的判断卵巢功能。

多囊卵巢综合征或肥胖等代谢综合征患者，常规做葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验，雄激素多项及血脂等检查。

感染因素

白带常规、细菌性阴道病、衣（支）原体、淋菌，优生

10项（TORCH

10项即IgM5项和IgG5项），结核菌素试验（TST）或结核感染T细胞斑点试验（TSPOT.TB），子宫内膜炎免疫组化CD38、CD138检查。

专家建议

偶发的早孕自然流产可能与生殖道感染有关，反复发生的早孕自然流产与生殖道感染无关，因此不建议做感染因素检查，但中晚孕自然流产可能与感染因素相关，建议常规做感染因素检查。

结核菌素试验虽是目前临床最常用于结核筛查的方法，但假阳性率高，且易受患者身体状况影响。TSPOT.TB较结核菌素试验有更高敏感性和特异性，较结核菌素试验更适于作为结核筛检试验，也适用于肺外结核的检测及结核的排除诊断。

研究报道TSPOT.TB诊断肺结核敏感性达94.1%；诊断活动性肺结核的敏感性达92%，阴性预测值达87%；在肺外结核的诊断中TSPOT.TB的敏感性和特异性达94%和88%，具有更高的敏感性和特异性。但TSPOT.TB并不能区分隐匿性结核和活动性结核。

病毒、细菌等产生的毒素以及杀伤性的细胞因子诱发子宫收缩、破坏母胎界面，进而使子宫内膜、胎盘、胎儿、羊膜发生急性感染，导致自然流产、胎儿畸形、胎膜早破或胎死宫内，故母胎界面的感染是导致流产的原因。宫颈分泌物中解脲支原体、人型支原体、衣原体，细菌性阴道病、TORCH的阳性率在普通人群中占比较高；但由于宫颈屏障和母胎屏障的存在，减少了母胎界面感染的发生，且与反复流产的关系并不明确。因此，不推荐常规筛查，但应结合具体病史、具体情况选择检查项目。

CD138免疫组化诊断子宫内膜炎：

①诊断慢性子宫内膜炎：每400倍高倍镜视野下，子宫内膜间质中见到5个或以上典型的浆细胞：

②诊断非慢性子宫内膜炎：CD138免疫组化染色标本中未见到浆细胞或每400倍高倍镜视野下浆细胞少于5个。

陈玉清，方瑞丽，罗苑娜等

.CD138

对不孕合并慢性子宫内膜炎的诊断价值及其相关因素分析

[J].

中山大学学报（医学科学版），

2015

569-573

免疫因素

㈠自身抗体

1、抗磷脂抗体谱：

分为标准抗磷脂抗体和非标准抗磷脂抗体。

①标准抗磷脂抗体3项：抗心磷脂抗体（ACL）、β2-糖蛋白Ⅰ-抗体（β2-

GPⅠ-Ab）、狼疮抗凝物（LA）；

②非标准抗磷脂抗体：

抗磷酯酰丝氨酸（IgG、IgM）、抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM）、抗凝血酶原抗体（aPT）、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗凝血素抗体、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜联蛋白A2抗体、抗膜联蛋白A5抗体、抗内皮细胞抗体、抗波性蛋白抗体、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体、抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体、抗β2糖蛋白I结构域抗体。

专家建议

目前临床上最常用的检测项目是国内外抗磷脂综合征

（APS）

诊治指南上推荐的

种抗体，即标准抗磷脂抗体。孕前间隔

周连续

次检测到某一项抗磷脂抗体阳性，即可作为诊断抗磷脂综合征的实验室标准。如果自然流产病史符合临床诊断标准，结合实验室标准，可以确诊为典型的抗磷脂综合征。

如果标准的抗磷脂抗体

项检测阳性，符合抗磷脂综合征诊断的实验室标准，结合临床标准，可以确诊为抗磷脂综合征，按照抗磷脂综合征指南给予积极地孕前和孕期抗凝治疗。故不需要再做非标准抗磷脂抗体谱的检测，减少不必要的开支。

如果标准抗磷脂抗体

项间隔

周两次检查阴性，但临床表现符合抗磷脂综合征诊断标准，建议进一步检查非标准抗磷脂抗体谱，以明确诊断。但

有学者认为这些抗体并非抗磷脂综合征特有，其他的自身免疫系统疾病也可出现阳性，因此，目前这些抗体尚未列入抗磷脂综合征的诊断标准。

2019年

月中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会发布的“抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识”指出：随着新的生物标志物不断被研究发现，极大拓展了对抗磷脂抗体的认识。许多新的抗磷脂抗体已被证实可存在于临床高度疑似的抗磷脂综合征，但标准的抗磷脂抗体

项阴性的患者，这些新的抗磷脂抗体可与患者血栓形成或病理妊娠等临床表现具有一定的相关性。因此，这些新的抗磷脂抗体有望成为抗磷脂综合征分类标准中的实验室指标。

对确诊的典型抗磷脂综合征孕妇，孕期每月复查一次抗磷脂抗体

项，全孕期每天注射

支低分子肝素（

200IU/kg/d

），直至分娩，产后酌情注射

6-12

对确诊的非典型抗磷脂综合征孕妇，孕期每天注射

支低分子肝素（

200IU

/kg/d

）。每月复查一次异常抗磷脂抗体，连续

个月异常抗磷脂抗体转阴，低分子肝素酌情减量或停药，继续每月复查异常抗磷脂抗体。

ACA、β

2-GP1-Ab

LA3

项均阳性，血栓形成或病理妊娠的发生概率比单项阳性更高，是发生病理妊娠的高危因素。

ACA

2-GP1-Ab

阳性检测值高低与临床事件的相关性尚不明确。

狼疮抗凝物的检测应在抗凝药物治疗前或抗凝药物停用至少一周后采集血液标本。

目前，我们用的标准抗磷脂抗体参考范围与检验单上有所不同，参考范围如下：

抗心磷脂抗体

（IgG/IgM/IgA）单项参考范围：0-

，超出

11为异常；

β2-

糖蛋白

抗体（

IgG/IgM/IgA

）单项参考范围：

0-7.9

，超出

7.9为异常；

狼疮抗凝物参考范围：参照检验单上的比值，超出参考比值为异常。

2、抗可提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）：

包括抗U1RNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗核糖体P蛋白抗体（抗rRNP抗体）、U1RNP抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗增殖性抗原抗体（抗PCNA抗体）。

专家建议

这一组抗体可以提示多种结缔组织病

（CTD）

的可能，如系统性红斑狼疮

（SLE），

干燥综合征

（SS），混合型结缔组织病（MCTD）、

系统性硬化病

（SS），

多发性肌炎

/皮肌炎（PM/DM）。

3、其他自身抗体：

抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（dsDNA）、抗核小体（AnuA）、抗组蛋白抗体（AHA）、抗C1q抗体、α-胞衬蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗线粒体抗体（AMA）及抗线粒体抗体M2亚型、白细胞抗原（HLA）-B27。

专家建议

这一组抗体可以提示多种结缔组织病的可能，如未分化结缔组织病

（UCTD）、系统性

红斑狼疮，干燥综合征

，系统性血管炎及炎症性肠病、胆汁性肝硬化、强直性脊柱炎（AS）。

4、风湿病相关抗体：

类风湿因子（RF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）、抗核周因子（APF）。

专家建议

这一组抗体是诊断类风湿关节炎

（RA）

的自身免疫抗体。

5、不孕不育抗体：

抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。

专家建议

不孕不育抗体对不孕和自然流产的关系一直存在争议，多数观点不建议做此类抗体的检查。

6、抗甲状腺抗体（ATA）：

抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗甲状腺微粒体抗体（TMAb）。

专家建议

这组抗体是诊断甲状腺炎的自身免疫抗体，其中抗甲状腺过氧化物酶抗体与自然流产的关系最为密切。

7、免疫学常规检查：

免疫球蛋白（Ig）3项、补体（CH50、C3、C4）、抗链球菌溶血素O（ASO）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）等。

这一组检查项目是免疫功能和感染的一种非特异性辅助因素，对疾病的诊断和疗效观察有一定的临床意义。

专家建议

自身免疫功能异常或自身免疫性疾病是不良妊娠的重要因素。如抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮合并抗磷脂综合征，不治疗流产率高达

90%

；阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗，流产率仍然

30%

左右。因此，如果经济条件允许，建议选择反复流产病因全面筛查，避免遗漏重要的流产原因，导致孕后保胎失败。

㈡同种免疫

1、封闭抗体（APLA）；

2、NK细胞：CD16

CD56（NK细胞表面标志）；

3、B细胞：CD19（B淋巴细胞标志）；

4、T淋巴细胞亚群：CD3

、CD4

、CD8

CD4

/CD8

辅助性T细胞17（

Th17）；

6、调节性T细胞（Treg）；

7、Th细胞：

Th1细胞：IL-2、IL-12、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β等；

Th2细胞：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、转化生长因子-β等。

专家建议

同种免疫抗体尤其是封闭抗体、

细胞与反复流产的关系，长期以来

存在争论。多数观点认为封闭抗体和淋巴细胞主动免疫治疗机制不明，尽管相关学说众多，但缺乏令人信服的证据，多数专家已不做淋巴细胞主动免疫治疗。

子宫蛻膜的

细胞与自然流产相关，但外周血

细胞数量与反复流产的关系缺乏

证据，单独的外周血

细胞数量检测对妊娠结局的预测价值不大。外周血

细胞毒力（活性）与反复流产可能相关。

外周血

数量检查，

一直沿用美国

Beer

1996

年提出的

2%-12%

的参考范围

；24年前

国外的参考数据是否适合我国继续使用？该参考值与国内多数实验室的

NK细胞测定参考范围

相差较大，按照

%-12%

的标准，明显增加了患者的治疗成本。目前

，我们是按

照检验单上的外周血

细胞数量参考范围，超出参考值上限才给予适当的治疗。

Th细胞因子的检查，因为血液标本的保存要求不同，容易产生误差，尤其是白介素和肿瘤坏死因子α，因此，要注意各检验中心标本保存要求。当检验数值超出参考值范围较多时，建议复查。

凝血功能

D-二聚体（DD）、凝血4项、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、同型半胱氨酸（HCY）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、血流变学14项、血小板聚集度（PAgT）、弹力图（TEG）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合体、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-抑制物Ⅰ复合物，内皮素-1（ET-1）、凝血酶原调节蛋白（TM）、纤维蛋白多肽A（FPA）、可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）、外源因子II、VII、X，内源因子VIII、IX、XI、XII，纤维蛋白原（I因子）、XIII因子；FⅤLeiden、凝血酶原基因G20210A、血小板膜蛋白Ⅰa（GPⅠa、又称整合素α2），血小板膜蛋白Ⅱa（GPⅡa，又称为整合素β1）、

血小板因子

-4（PF-4）

专家建议

遗传性易栓症与反复流产关系并不明确，2015年的一篇Meta分析提示，活化蛋白C抵抗（FⅤLeiden基因突变）增高反复流产的风险，但凝血因子Ⅴ多见于欧美人种，中国汉族人罕见。哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群可以选择检测活化蛋白C抵抗症（因子VLeiden突变）和凝血酶原G20210突变。

另有研究提示，亚甲基四氢叶酸基因突变、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷与自然流产的关系较小，蛋白S缺乏与自然流产关系相对密切。

若仅有一种血栓危险较低的易栓症，无论是遗传性还是获得性，一般不易导致血栓形成。避免≥两种易栓症并存，主要是避免获得性血栓危险因素，对于预防血栓形成至关重要。长期制动、肥胖、口服避孕药和绝经后激素替代疗法等是血栓的危险因素。当获得性血栓危险因素不可避免时，或存在危险性较高的获得性易栓状态时，如妊娠、外伤、手术等，应给予积极地预防性抗凝治疗。

肝素抗凝治疗可能会干扰抗凝血酶活性的检测结果，建议停用肝素24h以上进行检测。华法林抗凝治疗常伴有蛋白C和蛋白S活性水平的下降，蛋白C和蛋白S活性的检测应在完成口服抗凝治疗，停用华法林至少2周以后进行。

抗凝蛋白活性水平的检测还易受其他获得性因素(包括生理性因素)的影响，出现一过性降低，因此，不应仅凭一次实验室检测的结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷。

注射低分子肝素期间可以用凝血因子X来评估剂量的合理性。

D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，作为体内血栓形成并被溶解的直接证据，是评估静脉血栓栓塞症（VTE）的重要试验；DD阴性预测值＞99%，特异性仅为43%；DD＞0.5mg/mL（ELISA法）有重要参考价值，但不能单独作出VTE诊断；DD＜0.5mg/mL，提示VTE可能性较小。DD可用于急性VTE的筛查、特殊情况下深静脉血栓（DVT）的诊断、疗效评估、VTE复发的危险程度评估。

中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第2版.中华外科杂志，2012，50（7）:611-614

凝血4项检查对血栓的诊断不敏感，且缺乏特异性。

与凝血功能相关的检验较多，根据临床需要重点选择以下检查：DD、PS、PC、抗凝血酶Ⅲ，同型半胱氨酸、血栓弹力图、血小板聚集率，凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合体、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-抑制物Ⅰ复合物等。

1、血型及抗体：双方检查ABO血型、Rh血型；女方“O”型、男方A/B/AB型时，孕16周做血型抗体检查（IgG抗A、抗B效价测定及不规则抗体测定）。

2、CA125、CA199。

3、传染病：乙肝、丙肝、TRUST、TPPA、HIV。

4、肝肾功能、血尿常规、25羟维生素D。

专家建议

ABO血型不合临床意义不大；

血型不合与自然流产或溶血性贫血关系相对密切。

痛经、子宫内膜异位症患者检查

CA125

CA199

、子宫内膜抗体。

大多数人25羟维生素

降低，检验单参考范围是否合适？

男方因素：

精液常规、精子形态、精浆生化、精子DNA碎片率，抗精子抗体，微量元素，Y染色体微缺失，染色体核型分析，生殖器彩超，前列腺液检查，性激素，抑制素B等。

专家建议

精液常规及精子形态检查至少

次，选择技术条件好的使用

WHO

第五版标准检查精液的医院检查；如果

次检查结果差别较大，

再次复查。

少精、畸形精子症选择性查

DNA

碎片率分析，精浆生化、

染色体微缺失、性激素、抑制素

、生殖器彩超、前列腺液检查等。

对精液液化不良或弱精子症或精索静脉曲张者，生殖器彩超检查、精浆生化分析及前列腺液检查。

2020年2月20日

▲文中图片来源于网络

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