小儿微小病变肾病综合征

(MinimalChangNe-phroticSyndrome

MCN)

是一组由足突细胞病变引起的肾小球通透性增加，导致血桨内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征，是儿童单纯型肾病综合征（

SNS)

中最常见的类型，也是儿童原发性肾病综合征（

PNS)

最主要病理类型，主要表现为明显水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和高胆固醇血症，其发病机制尚不明了。

目前认为细胞免疫反应为

MCN

发病的中心环节，特别是足突细胞，故在此探讨

MCN

免疫发病机制。

一、细胞免疫

1.T

淋巴细胞

机体细胞免疫最主要是淋巴细胞，根据

淋巴细胞功能的不同分成若干亚群，分为辅助性

细胞（

CD4+)

和抑制杀伤性

(CD8+)

辅助淋巴细胞

(Th

按其分泌的细胞因子及功能不同，可划分成

Th1

Th2

两大亚群。

Th1

细胞分泌白细胞介素

2(IL-2)

干扰素

(IFN-y)

和转化生长因子

-p(TGF-p)

等，主要参与细胞免疫和炎症反应

;Th2

细胞分泌

IL-4

IL-5JL-6

IL-13

等，主要参与体液免疫。

目前国内外对

PNS

淋巴亚群的分析存在不同意见。研究表明，

PNS

CD3+

CD4+T

淋巴细胞明显降低，

CD8+T

淋巴细胞明显升高，导致

CD4+/CD8+

显著降低，提示

PNS

活动期患儿免疫功能明显下降，其免疫的辅助功能降低，免疫反应减弱导致病理免疫损伤的发生。

Ohta

等通过研究

MCN

细胞受体发现，在未复发肾病组中，

家族分布在

CD4+

CD8+T

细胞中没有差别，而在复发肾病组中，

细胞受体在

CD4+T

细胞中分布正常，而在

CD8+T

细胞中

家族明显的增加，更明显的是在复发肾病组中随着临床症状的改善，初始异常的

TCR

的改进，最后会转变为非复发型，为我们在肾病综合症免疫干预的早期治疗提供了一个理论基础。

调节性淋巴细胞

CD4+CD25+

调节性

细胞是近年来认识的一类免疫调节细胞，主要发挥抑制性免疫调节功能，表达

IL-2

CD25)

CD4+CD25+

调节性

细胞在体内、外抑制初始

细胞的增殖和扩增，通过细胞之间直接接触，或分泌

IL-10

TGF-β

产生抑制。

毕玉娜等通过观察

PNS

患儿外周血淋巴细胞亚群，尤其是

CD4+CD25+

调节性

细胞及

CD19+CD23+

细胞水平的变化，结果

PNS

组患儿外周血中

CD3+

CD3+CD8+

CD4+CD25+

CD19+CD23+

淋巴细胞均显著高于健康对照组，而自然杀伤细胞则较健康对照组显著降低；

PNS

CD3+CD4+

CD4+/CD8+

CD3+CD19+

淋巴细胞与健康对照组比较差异无统计学意义，体内淋巴细胞亚群的紊乱参与了

PNS

的发病过程，其中

CD4+CD25+

调节性

细胞及

CD19+CD23+

细胞的变化为

PNS

的免疫治疗目标提供了理论依据。

LeBerre

等在动物模型中发现调节性

细胞的功能受到损害，在给予药物治疗鼠肾病模型中，只有抗

TCR

抗体才能显著的降低患病鼠蛋白尿，但仍没有达到正常尿的标准，而通过

LF15-0195

诱导的

CD4+CD25+T

细胞治疗后发现，患病鼠的蛋白尿完全恢复。

在临床中，

Araya

等发现在自发性肾病综合征患者中，调节性

细胞的功能受到损害，抑制

效应细胞的增值能力，这种缺陷在肾病缓解期得到纠正。

这种抑制

效应细胞受到损害能力与调节性

细胞的数目的全部减少没有相关性，这种机制是和

IL-10

的释放减少有一定的相关。

Thl7/Treg

的平衡维系着正常的免疫反应：任何

Thl7

细胞的增加或者

Teg

细胞的减少都可能导致局部组织发生炎症，这在

PNS

的发生、发展中具有重要影响。

有研究显示，在人体中

IL-6

IL-1B

等细胞因子可以诱导

Thl7

的分化

，从而引起

Thl7

细胞的增多。

Wang

等研究发现

SNS

和肾炎型肾病综合征

(NNS)

患儿体内

Thl7

细胞过度激活，促进

Thl7

细胞分化的

IL-l"IL-6

IL-23

及其核转录因子

RORC

也出现相应的增高，其中以

NNS

的增高尤为明显，均显著高于正常对照组和

SNS

NNS

SNS

患儿外周血

Teg

细胞的数量和功能都下降，

NNS

患儿外周血中

Teg

细胞数量及功能降低的程度较

SNS

更显著，提示

Thl7

表达增加和

Teg

表达降低导致的免疫失衡可能与儿童

PNS

大量蛋白尿的形成有着密切的关系，足细胞损伤是肾病综合征的特征性改变。

细胞因子

PNS

患者的血清注人小鼠，引起蛋白尿，因而提出肾病综合症与血清的一些成分有关，起初叫血管通透因子，后来认为是血管内皮生长因子

(VEGF)

VEGF

是一种内皮生长因子和血管渗透性因子，在内皮细胞分化和血管生成中有重要作用。血管内皮细胞因子诱导了内皮细胞的增殖和迁移，加强血管外渗，在肾脏中足突细胞可分泌

VEGF

，并且

VEGF

对于调节肾小球血管形成，生长，维持血管滤过屏障功能具有重要的作用，足突细胞损伤后高表达

VEGF

，并且足突细胞通透性增高，地塞米松可下调足突细胞

VEGF

表达，足突细胞通透性下降。

Veron

等研究足细胞细胞

VEGF164

过度表达新生鼠的肾，足突细胞

VEGF164

过度表达导致蛋白尿的形成和肾小球体积的增大，足细胞消失，极少的足突形成闭锁连接，裂空膜完全的缺失。

足突细胞

VEGF164

过度表达的

70%

新生鼠在生后两周出现大量蛋白尿，肾小球体积肿大，透射电镜观察到了足细胞的消失和融合。

足突细胞

VEGF164

的过度表达诱导

Nephrin

蛋白减少。

Ostalska-Nowicka

等通过电镜技术研究特发性肾病患儿

VEGF-C

VEGF

受体分布，发现在激素抵抗型弥散性肾小球膜增生肾病患者中

VEGF-C

明显的表达相比于微小病变疾病。

VEGF-C

的过度表达伴随着

VEGFR-2

的降低，肾病患儿预后不良与足突细胞

VEGFR-2

表达降低有关。

白细胞介素

7(IL-7)

在肾病综合征中是具有代表性的细胞因子，因为它在调节

细胞的增值以及初始

细胞和记忆

细胞方面起着重要作用。而目前

IL-7

在肾病综合征中究竟起着什么样的作用，目前的研究较少。

Kanai

等通过研究发现在肾病综合症的任何阶段，

IL-7

都明显升高。这使得我们对肾病综合症的认识又进了一步，值得我们继续研究。

白细胞介素

18(IL-18)

是新近发现的主要由单核

巨噬细胞分泌的单核因子，有多效免疫调节功能。

肾小球系膜区的系膜细胞和浸润的炎症细胞均存在

IL-18

表达，

IL-18

通过自分泌和旁分泌机制促进

IL-1B

等细胞因子的分泌，进一步促进系膜细胞增生并通过趋化因子的产生而加剧肾小球的炎症。

IL-18

还可促进

细胞分泌

FasL

而介导靶细胞凋亡，促进多种炎症细胞分泌

IL-8

等趋化因子而介导炎症细胞浸润。

Printza

等通过激素敏感型肾病综合症患儿研究发现，

CD3+/CIX9+/IL-4+T

细胞较对照组明显升高，

IL-4

IL-13

IL-18

较对照组也明显升高，而

IL-18

IL-4

IL-13

的水平高低有明显的相关性，

Th2

细胞免疫反应直接影响着

IL-18

的表达。

Shala-by

等亦有同样的研究发现，自发性激素敏感型肾病综合症中

Th2

细胞占主导地位。

Jiang

等通过研究

PNS

患儿血清

IL-18

水平及其在外周血单个核细胞

(PBMC)

中的表达发现，激素耐药与

IL-18

血清水平及

PBMCmRNA

表达明显升高有关，

IL-18

的过度分泌在激素耐药性肾病综合征的发生、发展中发挥一定作用。

另研究表明，微小病变型肾病综合征急性期时血清及尿中

IL-18

水平较缓解期增高。以上研究均证实

IL-18

PNS

的发病中可能发挥重要作用。

IL-18

在肾病综合征的发病中发挥重要作用。调节血清

IL-18

水平及表达可能是治疗肾病综合征的潜在途径。

二、足细胞在细胞免疫中的作用

足突细胞不再是一个牺牲品，而是积极参与肾病综合征免疫反应的发生、发展过程，足突细胞是一种特别的上皮细胞，组成肾小球的脏层上皮，连接于肾小球基底膜外侧，由肌动蛋白

肌球蛋白构成的具有收缩功能的结构，足细胞之间由裂孔膜连接，在人类及动物模型的肾小球疾病如微小病变中发现有足细胞损伤，表现为裂孔膜和骨架的异常。

CD80

型跨膜蛋白，相对分子质量为

44000

，属免疫球蛋白超家族成员，以单体的形式表达于

细胞及其他抗原呈递细胞

(APC)

表面，能够调节

细胞活化、增值信号，

CD80

在足细胞的表达已经被证明。

Cara-Fuentes

等通过免疫荧光在肾活检中检测到

CD80

在足细胞表面的表达，可能通过调节裂孔膜蛋白分子来改变肾小球的滤过功能，在肾小球蛋白尿中起着重要作用，实验还发现尿中

CD80

明显升高。

Garin

等通过研究发现，在复发微小病变肾病患者的尿中

CD80

浓度较缓解期患者明显升高，可溶性的

CTLA-4(CD80

的负调节蛋白）在观察组和对照组患者中没有统计学意义的差别，两者的比例实验组明显的高于对照组，尿可溶性

CD80

在特发性肾病中的升高，有助于疾病的诊断和病因分析。

最近研究表明足突细胞表达

Toll

样受体

，一些致病因子包括病原体和损伤因子与

Toll

样受体结合，通过核转录因子

(NF-kB)

CD80

表达，损伤足细胞骨架分子

synaptopodin

，引起蛋白尿。

polylC

Toll

样受体

配体，通过与

Toll

样受体

结合上调

CD80

表达，注射

polylC

给小鼠，看见蛋白尿且足突细胞上调表达

CD80

，同样的研究提示

LPS

Toll

样受体

结合，得到相同的结果，更进一步研究提示是通过

NF-kB

途径诱导

CD80

表达，通过抑制

NF-kB

DHMEQ

，嘌呤霉素引起的蛋白尿减轻。

但以上结果只能解释短暂的蛋白尿的出现，会通过自身免疫调节得到缓解，人体和足突细胞通过上调

IL-10

TGF-β

CTLA-4

纠正紊乱的免疫反应。

有研究提出两次打击理论，首次通过

Toll

样受体结合激活

CD80

上调表达，如

CD80

持久表达，需第二次打击，那就是调节性

细胞和足突细胞的功能下调，不能纠正异常出现的损伤，这就把足突细胞病变和

淋巴细胞免疫功能紊乱有机的结合起来，更好的解释

MCN

的发病机制，足突细胞有糖皮质激素受体已有许多报道，越来越多的报道显示钙调素抑制剂和

CD20

单克隆抗体等免疫抑制剂直接作用在足突细胞水平，为足突细胞为主的免疫发病机制和治疗提供理论和实践依据。

CD20

单克隆抗体成功治疗肾病综合征除与纠正

淋巴细胞紊乱相关外，亦可直接作用在足突细胞上，维持足突细胞骨架。

三、体液免疫

体液免疫应答主要由

细胞介导，借由

细胞分泌的抗体执行。抗体又称免疫球蛋白（

Ig)

，分为

IgMJgDJgGIgA

IgE

五类。

通过中和抗原，抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用及调理作用增强中性粒细胞，巨噬细胞的吞噬作用起到抗感染免疫的作用

MCN

肾脏病理未发现免疫球蛋白沉积，被认为与体液免疫无关。

IgG

分子量较大不易从肾小球滤过屏障漏出，但低

IgG

血症是肾病的一个重要特征，其水平低下的发病机理尚有争论。

CD40L

细胞活化早期表达的膜蛋白分子，主要存在于

CD4+T

细胞，与

CD40

交联后参与

细胞活化，增殖及抗体同种型转换。

已证实

性联高

IgM

综合征

(X-HIM)

CD40L

基因突变或缺失，导致

重链基因转换完全阻断，因

IgM

的产生不受

CD40L

的影响，所以产生高

IgM

血症，

IgG

IgA

IgE

缺失或水平异常低下但

细胞的功能是正常的，通过重组

CD40L

X-HIM

患者后，可使其

细胞功能纠正，提高

细胞的功能。

SNS

CD40L

表达是部分降低，故

IgH

同种型转换不会完全受阻，

基因下游各

基因均可不同程度被转录，

IgM

及其邻近下游基因产物

IgG3

基本正常，其他

IgG

亚类水平降低，导致低

IgG

血症。

Roy

等通过对

个肾病综合征儿童

IgG

IgM

水平的研究发现，

IgG

水平明显降低，而

IgM

升高，

IgG

IgM

比例明显降低。

激素抵抗型和复发型患儿的

IgG

IgG:IgM

比例明显低于少复发型肾病患儿，提出

IgG

的降低水平可作为肾病进展好坏的预期标志。

最近的一些研究证明，

细胞在肾病综合征发病中起着重要的作用，

Kemper

等发现在复发肾病综合征中

sCD23B

细胞和

sCD25T

细胞明显的增加，并且在肾病活动期

sCD23B

细胞明显的升高的同时

IL-13

水平和

IL-13mRNA

同样明显的升高，

IL-13

Th2

细胞分泌的细胞因子之一，可以刺激

细胞诱导抗体

IgE

的生成和抗原反应，

IL-13

可以上调足突细胞

CD80

的表达，众多的研究报道肾病综合征是一种过敏性疾病，发现

IL-13

IgE

的升高，但避免过敏原（限制过敏原摄人和脱敏

效果却没有预期好。

Rituximab

是一种嵌合单克隆抗体，可以抑制

CD20

介导的

细胞的增殖，目前已有

CD20

(Rituximab)

应用临床治疗难治性肾病综合征患儿，并且已经取得了不错的临床效果。

Rituximab

治疗难治性肾病综合征的机制目前尚不清楚，但是认为与

细胞的功能紊乱有关，下调

淋巴细胞对

淋巴细胞的抗原提呈作用。

Gulati

等通过研究将

Rituximab

治疗于

个激素抵抗型肾病综合征患者和

个激素敏感型肾病患者，经过

个月的治疗后发现激素抵抗型肾病综合征患者中

个完全缓解，

个部分缓解，

个患者没有反应。

(21.5+11.5)

个月的治疗后，有

个患者缓解。而在激素敏感型患者中经过

个月的治疗后

个患者病情缓解。因而

Rituximab

治疗肾病综合征是安全和有效的。

Iiima

报道肾病综合征患者经过

个月的

Rituximab

的治疗后部分患者可完全缓解，并且外周血

细胞得到恢复，而部分患者在

个月后复发。因此

Rituximab

如何使得患者长期完全的恢复仍有待进一步的研究。

肾病综合征患者存在细胞免疫和体液免疫的紊乱，足突细胞和细胞因子参与了失调衡调控，了解这些发病机制，为预防和治疗肾病综合征提供了新方法、新思路。（来源

临床肾脏病杂志）

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