点击上方"中国实用儿科杂志"关注我们

专题笔谈

儿童视神经脊髓炎谱系疾病诊治进展

滕紫藤，王华

中国实用儿科杂志2018Vol.33（4）：246-251

目前人们对儿童视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的发病机制、临床表现、诊断、治疗、预后的认识仍处在了解及研究阶段。很多方面尚未达成共识，存有诸多争议，但作为预后不容乐观的中枢神经系统脱髓鞘病变，严重病例确实会遗留永久中枢神经系统不可逆的损害，因此，早期识别、诊断及治疗儿童NMOSD对于改善患儿的预后及长期的生活质量均有重要的临床和社会意义。

关键词

视神经脊髓炎谱系疾病；儿童；临床表现；诊治进展；视力障碍

作者单位：中国医科大学附属盛京医院小儿神经内科，辽宁沈阳110004

通讯作者：王华，电子信箱：wanghl@sj-hospital.org

视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）谱系疾病（NMOSD）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，典型临床表现多为长节段、横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis，LETM）和严重的视神经炎（opticneuritis，ON）。既往在过去很长的一段时间里，NMO一直被认为是多发性硬化（multiplesclerosis，MS）的变异型，2007年国外学者提出了NMOSD的概念。随着特异性抗体水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）的发现，近年研究认为AQP4是与NMOSD发病密切相关的生物学标记物，但中国儿童患者AQP4-IgG阴性患者并不少见，其免疫学发病机制尚难于解释。尽管髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体（myelinoligodendrocyteglycoproteinantibody，MOG-Ab）的发现带来不同的观点，但目前人们对NMOSD的认识仍需要不断深入。

1流行病学

2007年Wingerchuk等首次提出NMOSD的概念，主要包括AQP4-IgG阳性NMO、亚洲视神经脊髓型MS以及少见的NMO特征性脑部病变综合征等。2015年国际NMO诊断小组（IPND）取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范围。目前国际上尚无准确的NMOSD流行病学数据，NMOSD的患病率在全球各地区均比较接近，为（1～5）/（10万人·年），但在非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美洲原住民）中更为易感。国内迄今尚缺乏针对儿童NMOSD的流行病学相关调查数据，但一致认为近年来儿童中NMOSD的发病率较以往有所增长。流行病学研究表明，在世界范围内，黑人拥有最高的NMOSD患病率；亚洲人中东亚地区（中国人和日本人）比其他亚洲民族患病率更高［1］。女性患病率明显高于男性，女性患者的复发率也高于男性患者，合并出现自身免疫性疾病和脑干病变的可能性更高［2］。

2病因与发病机制

NMOSD的确切病因与发病机制尚不明确，因其有特异性AQP4-IgG抗体，一度被认为是以体液免疫为主的中枢神经系统自身免疫性疾病。但随着对其发病机制及疾病模型的进一步研究发现，NMOSD为一种T淋巴细胞及B淋巴细胞共同作用的神经免疫性疾病，在疾病早期，T淋巴细胞免疫可能发挥更为重要的作用。研究显示，AQP4是中枢神经系统最丰富的水通道蛋白之一，主要分布在软脑膜、脑室周围、导水管周围以及脊髓中央灰质区，更确切地说AQP4集中表达在血脑屏障周围，呈线性排列在星形胶质细胞足突上。AQP4抗体是NMOSD高度特异性的一种抗体，其特异度高达91%。NMOSD患者中血清AQP4抗体阳性率明显高于脑脊液；在血清及脑脊液AQP4抗体同为阳性时，血清抗体滴度明显高于脑脊液，且血清抗体滴度与脑脊液抗体阳性率呈正相关。AQP4抗体是针对星形胶质细胞足突的自身抗体，血清AQP4抗体通过多种途径进入中枢神经系统，星形胶质细胞足突表面的AQP4与Na+依赖的兴奋性氨基酸受体2（EAAT2）在细胞膜表面形成大分子复合物［3］，使得AQP4-IgG以偶联形式通过AQP4的内化，减少EAAT2，从而减少谷氨酸摄入，细胞外谷氨酸浓度升高，造成神经兴奋性毒性，尤其是表达谷氨酸受体的少突胶质细胞，造成脱髓鞘病变［4］。另外，炎症等刺激因素通过细胞介导免疫反应途径，引发抗体依赖性细胞毒性反应，导致AQP4细胞裂解；而炎性反应中的某些因素破坏血脑屏障，加大了AQP4抗原与血清抗AQP4抗体结合，增加脑脊液AQP4抗体阳性率，但AQP4-IgG可能并不是血脑屏障破坏的最初原因。儿童NMO及NMOSD的发病机制与成人大致相同，但由于儿童的髓鞘发育不完全成熟，免疫功能尚不完善，免疫及髓鞘损伤机制有待进一步探讨。

AQP4-IgG阴性的免疫发病机制往往难以解释。近年来发现，在NMOSD患者中MOG-Ab较正常人高，常见于AQP4抗体阴性的患者。MOG-Ab抗体主要分布于髓鞘细胞表面，以往在鼠脑中发现，MOG-Ab可导致髓鞘碱性蛋白变性以及轴索蛋白表达异常，从而引起中枢神经系统病变，但仅会造成暂时性的髓鞘损伤及脱失，不会引起炎性细胞浸润以及轴索改变，而且这些改变可以在短期内恢复。与AQP4抗体不同，MOG-Ab很少激活补体反应，进而募集大量炎性细胞导致轴索及神经元损伤。MOG-Ab阳性的NMOSD患者往往具有以下临床特点：（1）好发于男性，男女比例约为1∶0.6，儿童多见；（2）实验室检查：多合并脑脊液寡克隆区带阳性；（3）中枢神经系统病灶分布：多累及双侧视神经，视盘水肿显著；脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可见脊髓圆锥受累，脊髓水肿较AQP4-IgG阳性患者显著，颅内病灶多累及深层灰质核团以及第四脑室周围；（4）治疗：激素治疗反应性好，少部分患者具有激素依赖性，停用激素后较易复发。尽管MOG-Ab在AQP4-IgG阴性患者中产生独特的临床特征，仍不能全面解析NMOSD发病与复发的机制。

除免疫因素外，NMOSD具有基因易患性，其发病与复发存在地域性和季节性差异。研究显示33%以上的NMOSD患者发病与HLA等位基因DRBl*0501与DRBI*0301位点密切相关；在白种人或高加索人群中，最常见的是DRBI*0301位点，黑人或亚洲人NMO发病主要与DRBl*0501位点相关［5］。

3临床表现

NMOSD的临床表现多种多样，变化不一，经典NMOSD要求具备6项核心症状之一，包括急性单侧或双侧ON、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征。儿童NMOSD患者特征为：多表现为大脑半球受累；男孩多见，男女之比3∶1；多是单向病程；脑脊液改变呈类MS样改变；多数患儿主要以视神经和脊髓受累为主，且有复发倾向。

3.1视神经损害AQP4-IgG阳性的ON病灶多累及视神经后段及视交叉，可表现为单侧或双侧ON或球后ON。血清中抗AQP4抗体阳性的患者视力损害较重，视功能预后差。文献［6］检测43例复发性ON患者血清AQP4抗体表达水平时发现，AQP4抗体阳性患者视功能预后较差，进展为NMO的发生率明显高于AQP4抗体阴性者。Kitley等［7］对英国及日本的NMOSD患者预后进行多中心研究随访发现，AQP4抗体阳性者视神经坏死和脱髓鞘性损害的发生较AQP4抗体阴性者多。以ON为核心临床症状的NMOSD患者多表现为单眼或双眼视力下降、眼痛、视野缺损，频繁复发的ON往往造成视神经萎缩。少数患者出现视觉振动、眼球震颤、扫视异常、阵发性眼球运动或异常前庭眼反射，推测发生机制与视觉皮质V5区损伤及眼球稳定系统、视觉前庭相互协调功能障碍相关［8］。

3.2脊髓病变急性期脊髓呈弥漫性肿胀、部分中心病灶软化，累及多个脊髓节段的坏死、空洞和轴索变性，严重者可累及整个脊髓。目前发现AQP4-IgG相关性LETM主要以颈段及上胸段为主，而MOG-Ab相关性LETM的脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可见脊髓圆锥受累，脊髓水肿较AQP4-IgG阳性患者显著。以LETM为核心临床症状的患者可表现为单侧或双侧肢体以及偏侧肢体活动无力、浅感觉障碍和（或）疼痛、括约肌排尿、粪障碍，甚至痛性痉挛发作、低头屈颈触电样征（Lhermitte征）。一些特殊症状如神经性皮肤游走性瘙痒与感觉异常、神经过敏、麻木或疼痛等感觉症状相伴行。

3.3脑病或脑（膜）炎NMOSD的颅内病灶主要累及半卵圆中心、基底节区以及脑室旁、丘脑、脑干边缘，少数患者可累及小脑。少数患者可在首次发病出现肿瘤样脱髓鞘病变或类MS样病灶，多数患者在频繁复发后可伴有颅脑多发脱髓鞘病灶。临床上患儿表现为可逆性、对称或不对称性脑损害病变，包括脑病、脑（膜）炎、精神行为异常、嗜睡、肢体活动障碍、癫痫、头痛、脑神经麻痹、共济失调、眼肌麻痹、视觉症状等。部分患儿因病变累及极后区，出现极后区综合征可出现无法用其他原因解释的顽固性发作性呃逆、恶心和（或）呕吐，内分泌紊乱等。当病灶累及丘脑或下丘脑导致急性间脑综合征，可表现为发作性睡病、嗜睡、低钠血症、低血压、低体温等，罕见者出现无动性缄默症。约有50%的患者合并有其他自身免疫性疾病，若抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺相关抗体等阳性，则更支持NMOSD的诊断。在一项对NMOSD患者认知功能障碍的Meta分析中结果显示，NMOSD患者的认知功能下降［7］。在35%～67%的NMOSD患者中发现了认知功能障碍，特别是在注意力、记忆和信息处理速度方面。认知功能障碍与白质损伤、临床变量和抑郁症有关［7，9］。

3.4MOG-Ab阳性NMOSD临床表现MOG-Ab阳性的NMOSD较AQP4抗体阳性者年龄更小，女性为主导不明显。主要表现为复发的ON或长节段LETM，少部分表现为LETM或急性播散性脑脊髓炎。笔者所在医院MOG-Ab阳性的患儿共15例，平均发病年龄7.3岁，中位数8岁，其中男7例、女8例。患儿来源自城市7例，农村8例。其中11例患儿存在前驱感染史。6例患儿临床表现为视力下降、模糊；4例首发症状表现为抽搐；2例表现为头痛；1例为表现为下肢运动无力；2例为初发表现为发热伴嗜睡。15例MOG-Ab阳性病例中6例被确诊NMOSD，1例确诊ADEM，1例确诊MS（资料已总结，待发表）。可见MOG-Ab阳性与AQP4抗体阳性MOSD患儿的临床特点以及发病机制尚需进一步深入广泛研究。

4辅助检查

4.1AQP4抗体作为NMOSD的特异性标记物，AQP4抗体的发现为NMOSD作为有别于其他中枢神经系统脱髓鞘病变的独立疾病提供了重要依据，其在NMOSD患者中阳性率可达4%～85%。AQP4抗体阳性常提示更高的复发风险、更长节段的脊髓炎及更严重的病情。一项世界范围内5个中心的NMOSD患者回顾性分析，根据其AQP4抗体量分为低、中、高3组多指标对比发现，患者发病年龄、性别和种族分布平均年龄差异无统计学意义；在平均10年的随访中，3个组的平均残疾水平差异无统计学意义；病灶的分布及预防治疗方案差异无统计学意义。AQP4抗体A效价的测定不能在NMOSD患者发病时进行疾病的准确预测。抗AQP4抗体滴度较低的患者与NMOSD中度者和抗AQP4抗体滴度高者疾病轻重程度可能相同［8-11］。目前认为NMOSD与多数患者体内的AQP4血清学抗体有关，但由于儿童年龄及其免疫功能特点，部分患儿急性期检测阴性时应考虑到重复做此项检查以及进行其他自身免疫性指标的检测。除完善患儿基本血液常规实验室检查外，血清、脑脊液感染性病因检测同样是帮助疾病诊断的重要辅助检查之一。

4.2MOG-Ab临床工作中发现有10%～40%的NMOSD应用当前最敏感的检测方法仍无法检测出AQP4抗体，近期研究发现部分AQP4抗体阴性的NMOSD血清中存在MOG-Ab。MOG是一种存在于中枢神经系统髓鞘最外层含量极微的髓鞘蛋白成分，是免疫球蛋白IgG1的一种亚型。一项来自日本和巴西215例NMOSD患者的MOG-Ab检测研究发现，在AQP4抗体血清阴性组中MOG-Ab阳性率为21.1%［9-12］。这种现象对NMOSD发病机制提出了一个新的挑战，血清MOG-Ab阳性的患者或许是区别于AQP4抗体阳性患者的另一种独立疾病实体，但二者有相似的临床表现。NMOSD抗体检测通常采用Cell-basedassays（CBA）方法和酶联免疫吸附试验（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）二种方法检测，前者敏感度和特异度均较高。

4.3神经影像学检查磁共振成像（MRI）在NMOSD诊断及与其他中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病尤其是MS的鉴别诊断中扮演重要角色。50%～85%的急性期NMOSD患者存在脑部MRI异常，这些病灶常＞2cm，多分布在AQP4抗体高表达区域，如Ⅲ和Ⅳ脑室旁、中脑、脑干、小脑，1/3患儿可见增强效应。典型脑干异常信号可见于1/3的NMOSD患者，其中极后区和孤束核的病变是NMOSD最为特异性的头颅MRI表现之一，见于7%～46%的NMOSD患者。另外，NMOSD的MRI表现还与疾病状态有关，部分患儿在病程早期甚至缓解期MRI呈阴性表现［13］。在NMOSD患者中，头MRI病变并不少见，完善头部MRI检查对于明确病情轻重，治疗时间长短及评估预后有着重要意义。有调查在80例NMOSD患者中，81.02%患者观察到MRI异常，其中32.9%在脑干、小脑，20.2%在视神经交叉，13.9%在丘脑、下丘脑，13.9%出现在胼胝体，8.8%出现在皮质脊髓束，1.2%出现在大脑半球白质，剩余为非特定区域的病变［14］。无症状的MRI病灶也较常见，但本研究发现不同抗体呈阳性和阴性的患者头MRI异常差异无统计学意义。

传入的视觉通路是NMOSD最常受影响的白质通路。磁共振弥散张量成像（DTI）可以显示微结构或非明显的脑组织损伤并量化病理过程。DTI促进主要白质纤维束的重建，以评估结构功能和损伤功能关系。DTI在研究NMOSD损伤模式下的传入视觉通路时，依赖于多种因素，即前视路损伤、炎性病变（后视途径损伤）以及全脑弥漫炎性和神经退行性过程。DTI测量和视觉结果参数的结合可提高常规临床诊断程序，并可能进一步提高个体预后对视觉功能和个性化疾病结果的准确性。然而，由于DTI采集和后处理技术的固有局限性，以及之前研究的异质性和模棱两可的数据，对DTI作为传入视觉通路功能障碍的潜在生物标记物的真实评估能力仍然有限。

4.4视网膜光学相断层扫描（OCT）在55%NMOSD的ON病例中，视觉障碍是最常见的初发表现，严重损害患者的视觉系统和视网膜，并造成严重的视力损害。近年来，OCT对视网膜作为中枢神经系统的一部分研究已被证明是一种有效的诊断和评估NMOSD疾病方法，多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。此外，OCT不仅显示了由于多次发作的传入视觉系统的严重损伤，而且还显示出了特定于NMOSD内部病理。对于未来的鉴别诊断，评估潜在的治疗目标同样重要［15］。

5诊断

2015年NMO诊断国际专家组对NMOSD诊断标准进行了修订，并达成2015年NMOSD诊断标准国际共识［6］。NMOSD核心症状包括：（1）ON；（2）急性脊髓炎；（3）极后区综合征：无法解释的呃逆或恶心呕吐发作；（4）急性脑干综合征；（5）症状性发作性睡病或急性间脑综合征伴典型NMOSD间脑MRI病灶；（6）病灶性脑病综合征伴典型NMOSD颅内MRI征象。该共识根据AQP4-IgG抗体表达状态，分为AQP4抗体阳性和AQP4抗体阴性或未知状态的NMOSD。对于AQP4抗体阳性的患者诊断标准为：（1）≥1个核心症状；（2）使用最适宜的方法检测到血清AQP4-IgG阳性；（3）排除其他诊断。而对于AQP4抗体阴性或未知状态的NMOSD，有更为严格的诊断标准：（1）≥2个核心症状，继发于1个或多个临床发作，且符合以下要求：至少1个核心症状是ON，伴有LETM的急性脊髓炎或极后区综合征；空间播散性；需要附加MRI表现支持。（2）使用最适宜的方法检测到血清AQP4-IgG阴性或无法检测。（3）排除其他诊断。AQP4抗体阴性或未知状态的NMOSD附加MRI条件为：（1）急性ON，需头MRI有下列表现之一：①头MRI正常或仅有非特异性白质病变；②视神经长T2信号或T1增强信号＞1/2视神经长度，或病变累及视交叉。（2）急性脊髓炎：长脊髓病变＞3个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩＞3个连续椎体节段。（3）最后区综合征：延髓北侧，最后区病变。（4）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变。该共识并未提及儿童NMOSD的诊断标准，由于部分儿童脑部病变可出现在ON或脊髓炎前后不同时间期限内，故在临床诊断过程中应根据患儿不同情况处理。在作出NMOSD诊断之前，应谨慎做好鉴别诊断。急性播散性脑脊髓炎临床表现与NMODS有很多相似之处，但急性播散性脑脊髓炎患儿临床特点为AQP4抗体呈阴性，起病时呈多灶性脑损害表现，单一病程为主，脑病表现为主，起病前1个月内多有前驱感染或疫苗接种史，起病年龄较NMOSD小。除此之外，NMOSD还应与特发性急性脊髓炎、特发性急性ON以及MS等进行必要鉴别。

6治疗策略

NMOSD的治疗与其他中枢神经系统脱髓鞘疾病大致相同。鉴于NMOSD具有临床反复发作及发作后残疾叠加的特点，减少复发是其治疗的重点之一。NMOSD治疗分为急性期治疗、缓解期的序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗和康复治疗。NMOSD急性期治疗主要是大剂量激素冲击为主，目的是减轻神经脱髓鞘损害；缓解期的序贯治疗主要是应用免疫抑制剂，重在减少复发。MOG-Ab阳性对激素及血浆置换效果明显，尽管在激素撤退或停止时存在迅速复发倾向，但联合使用免疫抑制药物治疗可有效控制复发，因此，MOG-Ab阳性与AQP4抗体阳性患儿治疗上并无区别。

目前国际上尚无儿童NMOSD诊治指南，我国成人《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》中推荐主要使用糖皮质激素治疗NMOSD。用药原则为先使用大剂量激素冲击治疗，之后缓慢减量，最后小剂量维持治疗1～2年［16］。早期使用糖皮质激素可以在短时间内使NMOSD患者的神经功能得到及时有效恢复。临床观察发现，大多数患者在治疗后的1周内临床症状改善。对于病情重、复发次数较多的患者，对激素冲击治疗的敏感性降低或出现激素抵抗，如果1～2周后临床未见显效，可以重复冲击1个疗程，也可合并免疫球蛋白和（或）合并免疫抑制剂治疗。研究表明适当延长激素使用时间可有效减少NMOSD患者神经功能加重或复发风险［16］。对于难治性或进行性加重的NMOSD也可立即进行血浆置换治疗，但由于价格贵，需要特殊装备，临床上较少开展。儿童NMOSD病例在急性期可使用静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）冲击治疗，尽管尚缺乏循证依据，但临床中确实观察到较好的治疗效果。免疫球蛋白与激素联合治疗已经用于临床上严重病例。

缓解期用于维持序贯治疗和预防再次发作的药物，虽然没有公认的儿童NMOSD诊治指南和共识认可，但目前通常使用的药物有一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（rituximab）等。二线药物包括：环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIG也可用于NMOSD预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者［17］。由于硫唑嘌呤可出现严重的骨髓抑制，因此在临床上已逐步减少硫唑嘌呤的使用。但由于其临床应用时间较长，价格便宜，国内易于购买，仍为指南推荐的一线用药。目前国内外许多临床医学中心开展了关于NMOSD缓解期免疫抑制剂治疗的临床研究，其中较为成熟的为利妥昔单抗，利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，临床试验结果显示B细胞消减治疗能减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展，也有降低扩展功能障碍状态量表（EDSS）评分的作用。利妥昔单抗尤其对复发性NMOSD患者，具有显著疗效。当激素冲击治疗效果差时可以联合使用免疫抑制剂。霉酚酸酯在本病治疗剂量下，不良反应发生率低于移植患者，用药剂量较小，可用于硫唑嘌呤不能耐受的患者，费用远低于利妥昔单抗，对于AQP4抗体阴性的患者可推荐优先使用霉酚酸酯。对于上述治疗无效或已用最大剂量而病情仍反复者，可选用二线药物米托蒽醌，但鉴于其主要副反应为心脏毒性和治疗相关的白血病，儿童NMOSD患者鲜有报道使用。对于儿童用药应强调建立合理的药学监护的流程管理以及血药浓度检测，尤其是免疫抑制剂的血药浓度检测是调整治疗策略的有力依据。

NMOSD的康复治疗非常重要，可有效减少其永久神经系统后遗症，尤其是伴有肢体活动障碍、吞咽困难及语言障碍患儿更应在疾病早期，甚至发病1周左右即开始相应的功能康复训练，康复训练不限场地，可在专业康复机构、家庭内部和社区开展。

7预后

一项针对年龄30～40岁成人研究结果显示，急性期NMODS的预后与起病时病情轻、肢体非迟缓性瘫痪、发病时间短、早期开始正规治疗、男性以及无明显确切病因有关［18］。有报道对成人73例NMOSD患者进行了为期5年以上临床随访发现，NMOSD1年内复发率达60%，3年内复发率高达90%，5年内所有患者均复发，其复发主要与感染、劳累、热刺激、情绪波动、合并其他自身免疫性疾病、激素或免疫抑制剂治疗不规律等因素相关［19］，推测这些影响因素可能会导致机体内炎性因子异常分泌或内分泌及免疫系统功能紊乱，加之体外细菌或病毒通过上呼吸道、腹泻等途径感染外周组织，与肺、心脏或皮肤的AQP4结合，产生AQP4-IgG，通过血脑屏障相对薄弱的室管膜周围和软脑

膜进入中枢神经系统，导致NMOSD发病或复发。迄今为止，儿童NMOSD患者病死率低、预后相对较成人乐观，大约50%的病例复发，但大样本随访研究较少，尚需进一步扩大样本、随机、多中心观察。

总之，儿童NMOSD的发病率近年有升高趋势，且初发症状各异，临床上根据临床表现及体征，结合相关影像学检查结果后考虑有NMOSD的可能性，应尽快完善NMOSD相关抗体，但也非必须等待抗体结果，应尽早开始相应治疗，并对患儿家属进行NMOSD存在再次复发和预后进行知情交代。提高临床医生对儿童NMOSD疾病的诊断及治疗水平十分必要。

参考文献(略)

2018-01-06收稿）

订阅本刊杂志，请点击下方↓↓↓↓

《中国实用儿科杂志》征订启事

版权申明: 本站文章来源于网络或网友自行上传，如果有侵权行为请联系站长及时删除。