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文章编译自：

内容摘要：

组织纤溶酶原激活物（tPA）是唯一获美国FDA批准的用于急性缺血性脑中风治疗的药物。但当其在被广泛应用于临床时出现了很多障碍，如治疗时间窗狭窄、细胞毒性和神经毒性等。近年来，由于“神经血管单元”概念的提出，溶栓治疗与神经保护剂联用受到了越来越多的关注，并且获得了多种动物模型研究的证据支持，尽管在临床上证据不足。溶栓和神经保护剂联合治疗已被认为是治疗急性缺血性脑中风的颇具前景的疗法，本文回顾了支持该联合疗法的理论证据和研究成果。

tPA是唯一获美国FDA批准的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物，它能够溶解栓塞凝块，使脑血管再通。但其在广泛的临床应用时出现了很多障碍，其中最主要的困难之一就是其3-4.5h的狭窄治疗时间窗。此外，tPA还有细胞毒性和神经毒性等其他不利影响，特别是当其与L-精氨酸合并给药时会增加血脑屏障渗透性，通过激活血小板衍生生长因子-CC（PDGF-CC5）、溶基质蛋白酶（MMP-3,MMP-9）和受体相关蛋白（LRP）/核因子-kB通路导致神经血管单元的损伤。tPA可以增加NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）介导的信号传导，从而导致神经元兴奋性毒性，造成脑缺血损伤甚至更严重的后果。

近年来，针对缺血级联反应不同分子靶标的各种神经保护剂得到了迅速发展，虽然这些制剂在实验性卒中中表现出了显著效果，但临床转化时均失败了。对于失败的可能原因解释如下：首先，人与动物之间存在显著差异。第二，很多神经保护剂的效果是非常有限的，单独使用时的效果可能不足以抑制不同部位缺血级联反应导致的缺血损伤。第三，缺血级联反应发生在卒中早期，而临床处理经常超出了卒中发作后6h而未得到及时处理。第四，因为制剂到达靶标困难导致药物剂量不足。缺血半暗带经常被作为实验性中风的靶标，但临床治疗困难。第五，神经保护剂药物的疗效评价在实验性卒中中依赖于梗死体积，而在临床上依赖于行为功能。第六，使用方法上仍存在一些缺点。此外，神经保护剂的药代动力学研究仍不充分。

神经血管单元是一个包含微血管、神经上皮细胞、神经元及其轴突和细胞外基质的概念框架。这一概念提供了一个了解卒中的平台，即卒中是一种由多种相关组织参与的病理结果。关于这个概念，血管和细胞干预是治疗中风的两种基本方法。血管干预是为了尽快实现再灌注，而后者则是为了中断缺血级联反应，这也被称为神经保护疗法。一些神经保护剂是基于实现血管再灌注起作用的，很明显，这两种疗法既独立又相互联系。人缺血后再灌注会自发的进行修复，但这需要延续很长时间，为了从神经保护剂获得最大的益处，我们需要一种理想的操作以期尽可能早的实现再灌注。

由于缺血点的病理特征，如果溶栓治疗超出了治疗时间窗极易发生再灌注脑损伤，包括血脑屏障受损、自由基和炎症介导的级联反应激活等。因此，有必要将溶栓剂如tPA和神经保护剂联合用于保护再灌注损伤脑组织。

溶栓剂与神经保护剂联合的潜在优势

过去十年中，已经从多种动物模型研究中获得了联合理论的证据支持，尽管临床证据还不充足。溶栓剂与神经保护剂联合被认为是一种很有前景的急性缺血性卒中治疗方法。联合疗法的理论支持已被列在本文以及其他一些研究中。

与神经保护剂联用延长溶栓时间窗

如果早期给予神经保护剂可以延长溶栓治疗时间窗。例如，米诺环素已在许多动物模型中被证明是缺血性卒中的有益神经保护剂。局灶性栓塞脑缺血大鼠，在4h时给予米诺环素并在6h时给予tPA，大鼠脑梗死体积显著减小，其疗效相当于缺血后1h应用tPA溶栓治疗，这表明米诺环素能够延长tPA的溶栓治疗时间窗。

神经损伤减少

神经保护剂可以减少溶栓导致的再灌注损伤。钙离子通道阻滞剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂以及自由基清除剂是研究最为广泛的神经保护剂。虽然大部分药物的临床试验结果并不理想，但有些确实可以保护脑组织的再灌注损伤。

因为近年来神经血管单元概念的提出，自由基清除剂依达拉奉的研究越来越广泛。临床试验证实依达拉奉可减小脑梗死体积，改善患者神经功能。

溶栓治疗可能提高神经保护剂向靶标的递送

缺血后，脑代谢率减低和组织结构发生改变，这可能影响神经保护剂到达靶标。据报道，缺血后脑血流明显下降，缺血中心区血流可下调至正常基线的5-10%，半暗带区域血流下调至30-40%。当通过体内循环给予神经保护剂时，其向靶标的扩散可能会受到很大影响。此外，其有效递送可能被脑水肿和代谢率下降引起的颅内压增高而阻碍。溶栓剂可以溶解血栓恢复脑血流，因此，可能利于增加神经保护剂递送至靶标，但这仍需要通过实验证明。

联合疗法额外的或潜在的神经保护作用

在实验性卒中中，联合疗法在各种机制中显示出了额外或是潜在的神经保护作用。神经保护剂衰减了炎症反应，抑制了介导血栓形成的分子以及缺血和tPA诱导的血脑屏障破坏，以至于延长了tPA的效果。

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