阿尔茨海默病（AlzheimerDisease，AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因。病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失。临床特征为隐袭起病、进行性智能衰退，多伴有人格改变。一般症状持续进展，病程通常为5～10年。《老年神经病学》对AD的病因与发病机制、临床表现、辅助检查、诊断及治疗进行概括总结。

病因与发病机制

病因至今仍不清楚，目前有多种学说，一般认为与遗传和环境因素有关。

1.遗传因素

AD与遗传有关是比较肯定的。绝大部分的流行病学研究都提示，痴呆家族史是AD的危险因素。调查发现阿尔茨海默病患者的一级亲属有较高患病风险。家族性阿尔茨海默病为常染色体显性遗传，为多基因遗传病，具有遗传异质性，迄今为止发现与阿尔茨海默病相关的染色体有1、14、19、21号染色体，染色体上的基因突变引起阿尔茨海默病或改变阿尔茨海默病的易感性，如淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（Presenilin1，Ps1）基因、早老素2（Presenilin2，Ps2）、载脂蛋白Eε-4（ApoE4）等。

2.环境因素铝中毒、受教育水平低下、脑外伤等都可增加患病风险

曾经作为AD危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂和药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示，铝盐对学习和记忆有影响；在实验室，铝可导致神经生化改变；流行病学研究提示，痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。

低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。低教育水平与阿尔茨海默病的病因联系仍不太清楚，可能的解释是早年的教育训练促进了皮质突触的发育，使突触数量增加和“脑储备（BrainReserve）”增加，因而推迟了痴呆的诊断时间。

脑外伤作为AD危险因素已有较多报道，特别是最近的一项严重脑外伤的随访研究报道，更加引起了人们的兴趣。临床和流行病学研究提示，严重脑外伤可能是某些AD的病因之一。

3.神经递质系统功能障碍

阿尔茨海默病患者的脑内存在广泛的神经递质水平下降，可累及乙酰胆碱系统、氨基酸类、单胺系统、神经肽类等，这些递质系统与学习和记忆密切相关。神经递质系统功能障碍包括神经递质减少和递质受体减少，目前最为明确的是乙酰胆碱（ACh）和谷氨酸（Glu）的减少。由这一病因学说获得多种治疗策略，如胆碱酯酶抑制剂经临床实验证实对AD的治疗具有长期稳定的效果。

4.其他

阿尔茨海默病还可能与炎症反应、神经毒性损伤、氧化应激、自由基损伤、血小板活化、雌激素水平低下和免疫功能缺陷等有关。然而以上任一种学说都不能完全解释阿尔茨海默病所有的临床表现，说明阿尔茨海默病是多种原因引起的。

临床表现

起病隐匿，主要表现持续进行性的认知功能衰退而无缓解。其临床表现包括：认知损害症状、非认知性神经精神症状及社会生活功能减退3个方面。其中，社会生活功能减退是认知损害和非认知性神经精神症状的后果，主要表现为学习能力、工作能力和生活自理能力下降。

1.认知功能损害症状

（1）记忆障碍

记忆障碍是诊断痴呆的必备条件。记忆过程包括识记、储存、回忆和再生。对记忆材料的识记通常需3～5s的时间。识记很容易受注意力、感知能力、情感、疲劳和觉醒程度等因素影响。记忆的储存是在不知不觉中进行的，主观努力可以促进记忆的储存。记忆的储存涉及与既往记忆材料分析、比较和综合等复杂过程。回忆是将先前储存的记忆材料唤醒到意识中的过程。回忆障碍通常伴有储存障碍。再生指将回忆的记忆材料应用于其他认知活动中。例如，思维、语言和书写等。

（2）语言障碍

痴呆程度较轻的患者尽管有明显的记忆障碍，但一般性的社会交往性语言能力相对保持。当深入交谈后就会发现患者的语言功能损害，主要表现为语言内容空洞、重复和累赘。语言功能损害可分为3个方面，即找词（WordFinding）能力、句法知识和论说（Discourse）能力。

询问患者物品的名字即命名测验可以反映找词能力。患者可能以物品的用途指代名字。语言词汇在语句中的相互关系及排列次序与句法知识有关。句法知识一般不容易受损，如有损害说明痴呆程度较重。当痴呆程度较轻时，可能会发现患者的语言和写作的句法比较简单。论说能力指将要说的句子进行有机地组合。痴呆患者论说能力的损害通常比较明显，他们可能过多地使用代词，而且指代关系不明确，交谈时语言重复较多。除了上述表达性语言损害外，痴呆患者通常还有对语言的理解困难，包括词汇、语句的理解，此时称皮质性失语症（Aphasia）。

（3）视觉空间感知障碍

指非优势侧大脑半球的额顶叶损害所致的认知功能损害，表现为对空间结构的辨别障碍。有许多简单的神经心理测验可揭示视觉空间感知障碍。例如，画钟测验、MMSE中的描图测验等。

（4）失认症

指在大脑皮质水平难以识别或辨别各种感官的刺激。这种识别困难不是由于外周感觉器官的损害如视力减退所致。失认症（Agnosia）可分为视觉失认、听觉失认和体感觉失认。

（5）失用症

指感觉、肌力和协调性运动正常，但不能进行有目的性的运动，可分为观念性失用症（IdeationalApraxia）、观念运动性失用症（IdeomotorApraxia）和运动性失用症（MotorApraxia）。

（6）执行功能障碍

执行功能（ExecutiveFunction）障碍是痴呆的常见表现，与额叶或有关的皮质下通路功能障碍有关。执行功能包括动机、抽象思维、复杂行为的计划和组织等高级认知功能。执行功能障碍表现为日常工作和学习能力下降，组织、计划和管理能力减退。分析事物的异同、连续减法、词汇流畅性测验和连线测验等神经心理测验可反映执行功能的受损情况。

2.非认知性精神症状

（1）妄想

痴呆患者由于容易忘记物品的放置位置。因此，认为物品被窃或被藏匿是最常见的妄想。严重时确信有人入室偷窃，并倾听或与偷窃者对话。痴呆患者的妄想往往不系统、结构不严密，时有时无，故按传统的精神病学的妄想分类常有一定困难。

（2）幻觉

各种幻觉都可出现，但以视幻觉多见。常见的视幻觉是看见偷窃者或入侵者，看见死去的亲人等。

（3）情感障碍

大约1/3的痴呆患者伴有抑郁。在痴呆的早期可能主要是反应性抑郁。抑郁可分为抑郁症状和抑郁发作。尽管痴呆患者抑郁症状比较常见，但真正符合抑郁发作标准的患者很少，尤其是中重度痴呆患者。轻度痴呆时，焦虑比较常见，患者可能担心自己的工作能力和生活能力，还可能担心自己的钱财、生命等。血管性痴呆患者可见情绪不稳、失禁和激惹等情感障碍。痴呆较重时，情感平淡或淡漠日趋明显。

（4）攻击行为

包括语言攻击和身体攻击两类。痴呆患者最常见的攻击行为是抗拒为其料理生活，如洗澡、穿衣等。常见的躯体攻击行为有咬、抓、踢等。虽然痴呆患者可出现多种攻击行为，但造成严重伤害的事件极少见。

（5）活动异常

痴呆患者因认知功能下降，可出现多种无目的的或重复的活动，如反复搬移物品，反复收拾衣物，将贵重物品收藏在不恰当的地方。

（6）饮食障碍

主要表现为饮食减少、体重减轻。约50%的住院痴呆患者有营养不良。也有一些患者饮食不知饱足，饮食过多，导致体重增加。还有极少数患者出现嗜异食，吃一些通常不吃的东西。KluverBucy综合征（KluverBucySyndrome）多见于额颞叶痴呆患者。

（7）生物节律改变

正常老年人睡眠时间有减少，慢波睡眠减少和白天疲劳。在痴呆患者，这些变化特别明显，表现为晚上觉醒次数增加。随着痴呆的进展，眼快动睡眠减少，白天睡眠增加，最后睡眠节律完全打乱。患者的行为异常在傍晚时更明显，称为日落综合征（SundownSyndrome）。

（8）性功能障碍

男性痴呆患者常有性功能减退。偶尔，患者可有不适当的性行为和性攻击。

（9）其他行为障碍

少数患者有尖叫、扯衣服和怪异行为。怪异行为有时与患者的病前职业或业余爱好有关。这些行为异常很难归入上述的行为异常之中。

辅助检查

1.影像学检查

（1）结构性脑成像检查

主要包括磁共振成像（MagneticResonanceImaging，MRI）和计算机断层摄影（ComputedTomography，CT）。MRI和CT能提供2类信息即解剖结构的大小形状和密度的信息，对这些信息可进行定性和定量分析。

（2）功能性脑成像检查

功能性脑成像是用放射性标记物来分析大脑糖代谢或脑血流，从而间接反映神经元的活动。目前常用的两种核医学方法是正电子发射断层摄影（PET）和单光子发射计算机断层摄影（SPECT）。

磁共振波谱（MRS）是一种能够测量活体脑内某些化学物质的功能性成像技术。MSR主要对1H质子和15P感兴趣。1HMRS可产生一个含肌醇、N-乙酰门冬氨酸（NAA）、胆碱和肌酐的波谱。这些化学物质可提供神经元脱失、细胞膜磷脂和细胞能量代谢的信息。

2.脑脊液

阿尔茨海默病患者的脑脊液常规检查一般没有异常，但如果要与慢性或亚急性的脑部炎性疾病鉴别的话，脑脊液检查自然是有必要的。脑脊液中Tau蛋白和Aβ水平显著增高，Aβ-42清除率下降，可望作为生化诊断指标之一。

3.神经心理学测验

可发现认知功能损害，常用量表有：简易精神状态量表（MMSE）、长谷川痴呆量表（HDS）、韦氏成人智力量表（WAIS）、Hachinski缺血积分（HIS）和临床痴呆评定量表（CDR）。在阿尔茨海默病中，记忆功能受损最严重，而短期记忆又比某些长期记忆容易受损。智力测验发现操作智商对AD最敏感。

4.脑电图检查

阿尔茨海默病的常规脑电图可显示与年龄相关的脑电减弱的表现，即对称性的枕部α波优势节律减慢，波幅降低，在晚期θ波和δ波增加。比较早期的阿尔茨海默病可有以下改变：EEG脑电波的平均频率有轻度减慢；枕部α节律变慢，α波与θ波的比值降低；θ波功率的相对值和绝对值都增加，光反射受损。有研究显示，相对θ波功率是鉴别正常衰老与痴呆的敏感指标，而枕叶与额叶α波的比值有助于鉴别阿尔茨海默病和血管性痴呆。

一般依据是隐袭性起病，进行性智能衰退，记忆障碍、认知障碍与精神症状明显，神经功能缺失症状轻微和典型影像学改变。目前，阿尔茨海默病的诊断仍然依靠排除法，即先根据临床表现做出痴呆的诊断，然后对病史、病程、体格检查和辅助检查的资料进行综合分析，排除特殊原因引起的痴呆后，才能得出AD的临床诊断。确诊AD有赖于脑组织病理检查。《中国精神障碍分类方案与诊断标准》第三版（CCMD-3，2001）的AD诊断标准如下：

（1）症状标准

1）符合器质性精神障碍的诊断标准。

2）全面性智能性损害。

3）无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征。

4）无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致。

5）下列特征可支持诊断但非必备条件：①高级皮层功能受损，可有失语、失认和失用。②淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控。③晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫痫发作。④影像学检查证明有脑萎缩。

6）神经病理学检查有助于确诊。

（2）严重标准：日常生活和社会功能明显受损。

（3）病程标准：起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转。

（4）排除标准：排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞或老年人良性健忘症。

鉴别诊断

1.脑血管性痴呆

急性起病，偶可亚急性甚至慢性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有神经系统定位体征，既往有高血压或动脉粥样硬化或糖尿病病史，可能有多次中风史，影像学可发现多发的脑血管性病灶。越来越多的循证医学证据表明此类痴呆可能是老年期痴呆的重要原因。

2.Pick病

早期出现人格、精神障碍，遗忘则出现较晚，影像学示额叶和颞叶脑萎缩，与阿尔茨海默病弥漫性脑萎缩不同，故又称为额颞叶痴呆。病理表现在新皮质和海马的神经细胞内出现银染的胞质内包涵体——Pick小体。

3.Lewy体痴呆

表现为波动性认知功能障碍、反复发生的视幻觉和自发性锥体外系功能障碍3个主征。患者一般对镇静药异常敏感。

4.抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆

有明显的抑郁倾向，抗抑郁治疗有效。

5.正常颅压脑积水

表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。

6.CreutzfeldtJakob病

急性或亚急性起病，迅速进行性智力丧失伴肌阵挛，脑电图在慢波背景上出现广泛双侧同步双相或三相周期性尖-慢复合波（PSWCs）。

目前无特效治疗方法，主要是支持、对症治疗，在综合治疗的基础上针对主要病因进行重点治疗，采取综合性治疗策略。

1.一般支持治疗

予改善脑血液供应、神经营养和抗氧化等治疗。

2.心理社会治疗

是对药物治疗的补充。对轻症患者应加强心理支持与行为指导，对重症患者应加强护理。基本的护理原则有：①对患者提问和回答患者的问题要尽可能简单明了，以免使患者疑惑。②患者生气和发怒时不必争执。③如果患者吵闹应冷静坚定地予以劝阻。④不要经常变换对待患者的方式。⑤功能明显减退或出现新症状时应及时找医师诊治。⑥尽可能提供有利于患者定向和记忆的提示或线索，如使用日历，使用物品标注名称，厕所、卧室给予适当的图示。

3.药物治疗

（1）认知功能缺损的治疗

胆碱酯酶抑制剂（AchEIs）是研究得最多的一类药物，也是到目前为止临床证实疗效比较好的药物。临床上使用的胆碱酯酶抑制剂主要有以下几种：

➤多奈哌齐（Donepezil，E2020），推荐起始剂量是5mg/d，1周后剂量可增加至10mg/d。如果能耐受，尽可能用10mg/d的剂量。

➤重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine），可给药2次/d，推荐剂量为6～12mg/d。

➤加兰他敏（Galantamine），给药2次/d，推荐剂量24mg/d。

➤石杉碱甲（HuperzineA），常用剂量是0.15～0.3mg/d。

（2）精神症状的治疗

治疗精神行为症状的目的是希望减轻症状，增加患者、家属或照料者的舒适和安全。

➤抗精神病药：主要用于治疗精神病性症状，如幻觉、妄想和冲动攻击行为等。

阿尔茨海默患者由于脑器质性病变和躯体衰老，对抗精神病药的耐受性较差，治疗剂量通常只需1/3～1/2的成人剂量。氟哌啶醇的起始剂量为1～2mg/d，奋乃静的起始剂量为2mg/d、舒必利的起始剂量为100～200mg/d，非典型抗精神病药利培酮、奥氮平和思瑞康的起始剂量分别为0.5～1mg/d、2.5～5mg/d和12.5～25mg/d，可根据病情缓慢增加剂量。药物剂量比较小，每日服用1次即可，剂量大时可分次服用。患者严重兴奋吵闹时，每次可以用氟哌啶醇2.5～5mg或奋乃静2.5～5mg，肌内注射治疗。

➤抗抑郁药：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀20mg/d，帕罗西汀20mg/d，舍曲林50mg/d，氟伏沙明50mg/d，西酞普兰20mg/d。少数疗效欠佳者，剂量可适当增加。

➤抗焦虑药：主要是苯二氮类药，一般可分为长效制剂（半衰期约20h）如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等；中效制剂（半衰期约12h）如阿普唑仑、氧西泮、劳拉西泮等；短效制剂（半衰期约3h）如三唑仑、咪达唑仑（也称速眠安）等。半寿期较短的药物多用于入睡困难，半寿期较长的药物适合焦虑、激惹和睡眠的维持治疗。

因目前的治疗方法都不能有效遏制阿尔茨海默病的进展，即使治疗病情仍会逐渐进展，通常病程5～10年，有报道显示可更长。患者多死于并发症，如肺部感染、褥疮和深静脉血栓形成等，所以加强护理对阿尔茨海默病患者的治疗尤为重要。

本文内容节选自《老年神经病学》（科学技术文献出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。

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