作为生物抗氧化剂，氢气对许多疾病都具有改善治疗作用。许多动物实验研究发现，吸入浓度为1-4%的氢气对脑缺血有改善作用。2017年7月顺天堂大学藤小野HirohisaOno教授在开放杂志TheJournalofStroke&CerebrovascularDiseases上发表最新临床研究结果，

首次证明人类脑缺血患者吸入氢气是安全的，而且多项临床指标显示氢气对脑缺血具有改善治疗作用。

此研究的核心内容包括：

1.脑核磁共振成像结果中显示患者脑组织坏死程度的相对信号强度氢气治疗组明显好于对照组；

2.判断患者病情严重程度的NIHSS临床评分明显好于对照组；

3.物理治疗采用Barthel指标也明显好于对照组。

此研究因为规模不够大，所以实验结果还没有达到将氢气作为临床应用治疗脑缺血药物的标准，但是作为第一个氢气对脑缺血治疗方面实质性的人体临床证据，对于氢医学临床研究来说是一个质的飞跃。

一、前言

作为一种治疗性抗氧化剂，吸入浓度为1-4%的氢气能显著改善大鼠脑梗塞损伤，长期吸氢还能促进大鼠心脏骤停后脑功能的恢复。氢气医学效用的研究，有非常多动物实验研究证据，还有20多个临床研究证明氢气对人类临床疾病具有改善治疗作用。因为吸入氢气对人类急性脑缺血患者和心脏骤停心肺复苏脑损伤都被证明是安全的，所以有必要开展随机对照临床研究评估氢气对脑缺血等疾病的治疗价值。

本研究采用随机对照临床研究，对氢气治疗的安全性和对轻度至中度急性脑梗死患者有效性进行了探讨。研究的目的是采用更广泛的安全检查和更客观的临床评价指标，判断氢气治疗的安全性和有效性，研究目的还包括加速推进氢气治疗进入临床实际应用。

二、研究方法

1、研究设计和受试者

本研究招募了50名急性脑梗死患者，25名进行氢气治疗，另外25名为对照组。这些患者进行随机分组。这个研究没有采用完全盲法，但是数据收集和分析都是采用盲法。

患者入组标准包括：

1）治疗时间为6-24小时；2）神经功能异常评分NIHSS为2-6分；3）MRI显示为小到中片脑损伤。在MRI扩散加权成像的任何一片图像中，脑损伤的最大直径为0.5-3.0厘米。脑缺血按照急性卒中治疗Org10172试验进行分类。急性卒中治疗Org10172试验主要依据卒中患者的临床表现、头颅CT、MRI、彩超、TCD、MRA等各种影像学及实验室检查结果作为依据进行病因学分类。

排除标准：

有明显主要动脉闭塞和多个病灶分散在多个脑动脉灌注区被排除在外。其他排除标准如下:严重无法控制的糖尿病，肝肾功能障碍，严重心脏病尤其是心房纤颤，严重肺部疾病、肺炎、哮喘和胸腔积液(图1)。任何证据显示患者脑组织急性出血，病人接受了纤溶酶原激活物治疗或者服用抗凝也被排除在外。

按照以上的入组标准，从1176名临床脑梗死患者中筛选出50名受试者。

选择受试者的流程图）

2、治疗方法

所有入组患者都在入院第2天开始接受每天物理治疗和评估。氢气治疗组吸氢1小时，每天2次，氢气治疗连续7天，采用非再吸式普通面罩吸入氢气。氢气是用氢气发生器制取。为确定吸入足够量的氢，吸氢临近结束时采集静脉血液，通过气相色谱分析方法检测血液中氢气浓度。氢气吸入组没有给患者使用依达拉奉，因为医生认为氢气具有神经保护和抗氧化作用，和依达拉奉作用相似。但是从第二天开始使用奥泽格瑞ozagrel作为B级药物，ozagrel是一种选择性的血栓素A2合成酶抑制剂。

对照组没有吸入氢气，但是没有限制任何药物治疗，包括B级药物。而且每12小时静脉注射依达拉奉30毫克，连续14天。依达拉奉是一种自由基清除剂，具有神经保护作用。Ozagrel每12小时静脉注射80毫克，连续14天。argatroban阿加曲班首日注射60毫克，然后每1小时注射10毫克连续4天。阿加曲班是一种抗凝剂。所有对照组患者都使用了依达拉奉、19人使用了Ozagrel，6人使用了argatroban。

3、评估指标

评估为研究目的服务。一是研究使用氢气的安全性，主要是对血压脉搏体温等最常规的生理指标进行日常监测。二是研究氢气治疗的效果，就是通过MRI、神经功能评分等进行分析。采用评估、血液检查和核磁共振成像等分析方法。

常规指标包括血压、脉搏、体温、每日饮食量、每天检测3次或以上血氧饱和度。NIHSS评分每天盲法评分，连续2周。物理治疗科每天进行Barthel指数、Brunnstrom分级、Rankin评分和功能非依赖测定等。血液生化分析分别在住院第1、第7和第14天采静脉血液，进行血液生化分析。检测范围包括肝脏、肾脏、胰腺、心肌酶和电解质水平，盲法血液细胞计数。入院时进行心电图记录，住院期间根据需要进行记录。

磁共振成像检查。分别在住院当天和住院第3、5、7、10、14天进行大脑MRI扫描。脑梗塞部位用扩散加权成像高密度区标记，异常病变用体积和信号强度进行评估。梗塞体积用在核心梗塞灶周围利用软件结合图像分析软件(DICOM)用ROI进行人工圈记，然后进行自动计算。严重程度根据比较核心梗塞区(B)和对照侧对应部位正常脑组织（C）信号强度作为参照计算，也采用DICOM软件进行自动计算。病理信号密度用B/C比例来表示。

扩散加权成像数据用相对磁共振信号强度进行比较，相对磁共振信号强度用A×B/C来表示，其中A代表梗塞体积，B/C为信号强度比。对所有图像进行同样计算，如果有多个梗塞部位，对每个梗塞分别进行计算，数据获取具有可重复性和可靠性。

4、统计学分析

统计学是根据数据类型采用相应分析方法，统计学在学术研究中有非常重要地位，一般在叙述研究方法时是必备条目，常排在方法的最后。

三、研究结果

1、患者基本情况

氢气治疗组患者平均年龄76岁，对照组73.3岁。其中，12名氢气治疗组，9名对照组患者年龄超过80岁；统计学差异：氢气治疗组年龄偏大，其他指标相差无几。

2、实验室检查

连续14天每天检测生命指标，两组之间除氧饱和度(P=.03)(Fig2)在氢气治疗组比对照组高以外，其他指标都没有发现明显差异。住院第1、第7和第14天血液生化检测也没有发现差异。这些结果显示，氢气治疗对急性脑梗塞患者是安全的。

（除血氧饱和度(图6)外都没有变化）

3、核磁共振成像结果

所有患者脑梗死区域没有发现脑出血的磁共振信号，用相对信号强度表示梗塞区域的严重性，入院第1天个体差异较大。两组没有统计学差异，其中氢气治疗组从28到855，平均为241；对照组则从18到1896，平均272(Fig4,A)。

治疗第7天和第14天，情况发生了变化，氢气治疗组明显好于对照组（P=.025和.028）。

对数据进行对数转换后发现两组差别更明显(P=.002)(Fig4,B)。相对信号强度在治疗第10天降低为152%，第10天降低到121%，对照组一直保持在219%以上的高水平。结果显示，氢气治疗对脑梗塞患者的脑组织损伤恢复有帮助。

（图为重要研究结果，两条线的差异度代表氢气的治疗效果）

核磁共振是本研究论文的核心结果，证明氢气吸入对脑梗死患者脑损伤具有治疗作用，依靠核磁共振能看出氢气治疗能减少脑损伤组织的严重程度和损伤范围。

4、神经功能恢复

NIHSS神经功能检查评分结果显示，两组随着时间都有一定恢复，氢气治疗组恢复更明显(Fig5)。住院第3到5天，对照组NIHSS评分有少量增加，这表明此时神经功能变差，而同期氢气治疗组评分没有发现明显增加。第5天后，两组NIHSS评分都朝改善方向发展，两组之间也出现显著差异。氢气治疗组每天都有显著改善，第3、5、7、9、11、14天P<.01。

（蓝色是氢气治疗组，数值越小病情越轻）

5、物理治疗改善情况

物理治疗科每天进行Barthel指数、Brunnstrom分级、Rankin评分和功能非依赖测定等。

Barthel指数是美国康复治疗机构常用的一种ADL评定方法。Barthel指数评定很简单，可信度、灵敏度较高，是应用较广、研究最多的一种ADL评定方法。

Brunnstrom偏瘫运动功能评定是确定康复治疗目标、制定康复治疗计划、评估康复疗效不可缺少的理论依据，Brunnstrom按脑损伤偏瘫患者上述的疾病发生、发展规律为基础，把患侧上肢、手、下肢功能各分为1～6期，各期都有明确的判断标准表。

Rankin评分能评定脑卒中患者的完全独立生活能力。评定独立生活能力，并且把行走能力作为一个明确的评分标准。共7个等级，0分代表无症状，分数越高，患者的预后越差，6分代表死亡。

治疗2周内每天都进行物理治疗数据评估(Fig6)。因为有9名患者，其中3名氢气治疗组，6名对照组，没有每天进行物理治疗，所以这9人的数据没有列入分析。物理治疗期间两组患者均没有发现并发症，各种评价指标皆有改善，其中氢气治疗组mRS、BRS和FIM的改善更明显。BI指标两组也存在统计学差异(P<.05)。

研究结论：

氢气治疗对脑缺血患者是安全的，一些研究指标显示氢气治疗能促进患者脑损伤的恢复，对急性脑缺血患者脑组织恢复、神经功能改善和生活质量都有显著的效果。

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